颅咽管瘤与脑组织粘连/侵袭的影像学研究进展

张玲玲，陈绪珠

作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院放射科，北京100070

颅咽管瘤是鞍区的胚胎性肿瘤，总发病率为0.5～2.0 例/百万人/年[1]。颅咽管瘤有两种病理类型，分别是造釉细胞型和乳头型。不同病理类型的肿瘤患者发病年龄有差异。造釉细胞型颅咽管瘤患者发病年龄呈现双峰分布，为5～15 岁的儿童与45～60 岁的中老年；而乳头型患者主要见于50～60 岁的成年人[2]。颅咽管瘤位于大脑的深部，周围毗邻下丘脑、第三脑室、视交叉、垂体等重要结构。对这些重要脑组织的影响除了单纯的机械性压迫以外，还表现出粘连、侵袭等生物学行为。虽然颅咽管瘤为WHO Ⅰ级肿瘤，但其生物学行为有侵袭性[3]，而这些行为对肿瘤的治疗有着重要的影响，如手术切除程度和术后并发症的产生等。因此，如何用影像学准确评估颅咽管瘤对周围脑组织的影响是非常重要的医学问题，本文就这方面的研究进行综述。

1 颅咽管瘤与脑组织粘连的研究现状

粘连是指两种结构的密切物理结合，在神经外科领域，指的是两种相对的人体组织特异性的异常结合[4]。

1.1 颅咽管瘤与脑组织粘连的病理机制

颅咽管瘤与周围结构的粘连受以下几种因素影响：肿瘤的发生部位、形态、质地、大小、生长速度及肿瘤周围的炎性反应和胶质增生等。肿瘤的形态是预测粘连类型的最佳指标，肿瘤大小和质地是有争议的影响因素[4]。钙化通常被认为是颅咽管瘤紧密粘连的病理标志[5]。肿瘤的血液供应与粘连的位置有关。例如，第三脑室内的颅咽管瘤具有蒂状附着的特征，该纤维血管蒂是唯一的血液供应来源。此外，脚间池的颅咽管瘤与邻近脑干之间通常缺乏粘连，这与基底动脉和大脑后动脉几乎从不供应颅咽管瘤有关。颅咽管瘤与下丘脑接触部位最初的反应主要是胶质增生。脑内胶质纤维酸性蛋白免疫染色为阴性为该结论提供了支持，因为胶质纤维酸性蛋白源于易于剥离的颅咽管瘤的播散[6]。邻近脑组织的炎症反应也可导致颅咽管瘤粘连。组织学研究表明，周围脑组织存在慢性炎症和局灶性异体巨细胞反应。颅咽管瘤囊性成分中含有具有高度刺激性的油脂成分，炎性反应可能是由于上皮细胞脱落导致囊液慢性外渗[7]。实验表明，皮质内注射来自人颅咽管瘤的囊液可引起炎性反应和反应性胶质增生[8]。

对于成人颅咽管瘤，约40%的乳头型颅咽管瘤位于漏斗-灰结节区，此种类型肿瘤与下丘脑有明显的粘连，可能的原因是肿瘤组织在微观层面以手指状浸润的方式嵌入到广泛的反应性神经胶质组织中[9]。

基因表达方面，造釉细胞型颅咽管瘤受CTNNB1基因(编码β-连环蛋白)突变影响，该突变影响β-连环蛋白的稳定性[10-11]；而乳头状颅咽管瘤常有BRAFV600E 突变[10]。2021 年1 月，Moreno-Torres 等[12]通过对52 例颅咽管瘤患者的长期分子学随访，发现两种类型的颅咽管瘤都对p63 表现出明显的核染色，且具有弥漫性和基底分布的特点。绝大部分的肿瘤细胞都有表达PD-L1，但在每个类型中PD-L1 均具有独特的表达空间分布。鉴于乳头型与造釉细胞型颅咽管瘤有不同的基因表达，是否会影响肿瘤与周围脑组织的粘连尚需进一步研究。

1.2 颅咽管瘤与脑组织粘连的形态学分型

2016 年12 月，Prieto 等[13]通过对500 名颅咽管瘤病例的队列研究，将颅咽管瘤与脑组织粘连的位置、形态学分型等进行了系统划分。该研究结果显示，粘连的解剖位置主要发生在第三脑室底部(54%)，侧壁(23%)和垂体柄(19%)，其中，视交叉粘连的发生率为56%。粘连的形态学类型有6 种：纤维血管蒂、广基底或片状、帽状(颅咽管瘤顶部)、盆状(围绕肿瘤底部)、环形及边缘型(覆盖整个肿瘤)。术后结果最差的粘连类型是环形、盆状和边缘型伴第三脑室底融合或替代。

2018 年11 月，Liu 等[14]基于肿瘤起源和垂体柄周围蛛网膜包膜的情况，建立了颅咽管瘤QST分型系统。Q型肿瘤起源于鞍隔下，易累及垂体，MRI呈类似字母Q的形状。S型肿瘤起源于垂体柄袖套外及袖套间，更容易累及垂体柄，垂体和第三脑室底无受累或轻微移位。垂体柄经常被肿瘤扭曲，形似字母S。T 型肿瘤起源于结节-漏斗部。此类肿瘤位于蛛网膜下腔、软脑膜外，通常占据第三脑室，累及第三脑室底和垂体柄近端，垂体柄远端和垂体通常正常，因为该型肿瘤起源于结节-漏斗部且常占据第三脑室，所以用字母T 来表示。QST 分型系统最重要的特点是阐述了肿瘤和邻近结构之间粘连平面的关系，以及通过这种粘连进行安全手术切除的可能性。

1.3 颅咽管瘤与脑组织粘连的影像学评估

术前常规MRI 检查是判断颅咽管瘤对周围结构粘连程度的可靠方法，并分为3个不同的类型：所粘附的结构、粘附的形态及粘附的长度[15]。但术前传统MRI使用T1WI和T2WI会过高估计下丘脑损伤的程度。为更准确评估第三脑室底部和下丘脑的情况，术前MRI检查尚需T1WI和T2WI以外的其他序列，如重T2WI 和稳态采集快速成像(fast-imaging employing steady-state acquisition，FIESTA)。另外，高分辨率的MRI序列有助于精确显示肿瘤与第三脑室底部的关系。在MRI 上测量乳头体角度是显示颅咽管瘤与下丘脑关系的可靠方法，该角度是指在正中矢状位MRI 上，乳头体基底部的切面和第四脑室底部的夹角。利用该方法对109 例颅咽管瘤进行的研究表明，该测量值对颅咽管瘤累及脑室的判断率高达83%；当该角度＞90°时，提示肿瘤源自鞍上[16]。另外，第三脑室壁和视束显示T2WI 高信号，提示下丘脑水肿，进而说明肿瘤与下丘脑有粘连[17]。再者，肿块蔓延至第三脑室内、增强图像示第三脑室壁有强化，也有类似的提示作用。

2018年2月，Prieto等[5]认为颅咽管瘤粘连的严重程度有3 个影像学指标：下丘脑与肿瘤的相对位置关系、垂体柄扭曲的类型和肿瘤形状。对于近90%的颅咽管瘤，这3个指标能正确判断粘连的最严重程度。另外，该研究将粘连严重程度分为5 个等级。每加一个等级，手术风险相应增加且患者预后越差。这5个等级分别是：Ⅰ级，颅咽管瘤与鞍区(包括垂体与垂体柄)交界处出现松散或紧密粘连；Ⅱ级，颅咽管瘤在第三脑室内生长，第三脑室内壁有蒂状(纤维血管干)或无柄附着；Ⅲ级，颅咽管瘤与垂体柄和/或漏斗外部紧密粘连或融合，这种附着可能具有无柄或帽状形态；Ⅳ级，颅咽管瘤与第三脑室底或同时与相邻第三脑室壁紧密附着、融合或取代脑室壁。这种附着可能是盆状、环形或边缘形；Ⅴ级，颅咽管瘤粘连包括鞍区-第三脑室垂直轴的所有结构；在这个亚组中，最严重的粘连发生在第三脑室底，该结构通常被肿瘤组织侵犯和取代，表现出生物侵袭性行为。该研究利用上述粘连分级对200例颅咽管瘤手术病例的分析显示，所有Ⅰ级患者手术预后良好，而Ⅱ-Ⅴ级粘连患者手术后下丘脑损伤导致的各种并发症包括死亡率分别为7%、9%、26%和40%。

总之，颅咽管瘤与脑组织的粘连是介于单纯的物理性挤压和病理性侵袭之间的过渡状态，如何在影像学上精确界定并准确展示肿瘤引起的粘连是当前影像学面临的挑战之一。我们认为，未来的发展主要有两个方向。一是随着对颅咽管瘤粘连脑组织的病理生理机制、病理解剖等基础研究的不断深入，会相应地调整和改进当前既有的影像学检查手段和成像模式，从而更好地在影像学上呈现颅咽管瘤与脑组织的粘连情况；二是随着影像学这一学科自身的发展和进步，会对现有的成像模式进行改良和升级，同时会涌现新的成像模式，从而提升颅咽管瘤与脑组织粘连的影像学检查水平。

2 颅咽管瘤对脑组织侵袭的研究现状

颅咽管瘤与周围脑组织的密切接触形成粘连，若再进一步，瘤细胞长入脑组织内，便形成了对脑组织的侵袭。尽管是WHO Ⅰ级肿瘤，颅咽管瘤却具有侵袭性的生物学行为，可侵袭脑外结构，如上颌窦[18]，也可侵袭蝶鞍、鞍旁区域，如下丘脑、垂体、第三脑室、视交叉和视神经[19-21]。

2.1 颅咽管瘤对脑组织侵袭的病理机制

颅咽管瘤侵袭的机制非常复杂，不同的研究层面揭示的病理机制也不尽相同。较早开展的是免疫组织化学层面的研究。2013 年12 月，Ebrahimi 等[22]使用免疫组织化学方法研究43 例颅咽管瘤中骨粘连蛋白的表达模式，结果显示颅咽管瘤上皮肿瘤细胞周围基质中骨粘连蛋白的表达与中枢神经系统浸润程度和复发率呈正相关，说明骨粘连蛋白是肿瘤侵袭和侵袭行为的标志物。2014 年1 月，Stache 等[23]采用免疫组化方法，对66 例造釉细胞型颅咽管瘤、21 例乳头型颅咽管瘤和24 例Rathke's cleft 囊肿紧密连接蛋白claudin-1 的分布模式进行了研究。结果显示，乳头型颅咽管瘤和Rathke's cleft囊肿表现出明显的同源性和膜性表达模式，而紧密连接蛋白claudin-1 免疫反应在造釉细胞型颅咽管瘤中表达更弱、更具异质性。更进一步的mRNA 分析表明，与乳头型颅咽管瘤相比，造釉细胞型颅咽管瘤紧密连接蛋白claudin-1 表达水平降低。而无论颅咽管瘤病理类型如何，与非侵袭性相比，侵袭性颅咽管瘤紧密连接蛋白claudin-1 表达显著降低。由此推断，紧密连接蛋白claudin-1 表达水平与侵袭性颅咽管瘤生长模式相关，可作为预后标志物。2015 年1 月，Zhu等[24]通过光学和电子显微镜及免疫组织化学发现，与乳头型颅咽管瘤相比，造釉细胞型颅咽管瘤survivin 的表达水平更高，更易侵袭邻近健康组织。血管外皮生长因子在造釉细胞型颅咽管瘤局部脑组织侵袭中的作用较明显[25]。

近年来，也开展了基因蛋白及信号通路层面的研究。2017 年6 月，Nie 等[26]在RNA 和蛋白质层面测量了P2X7R 和促炎细胞因子的表达，结果表明，P2X7R 可能促进IL-6、IL-8 和MCP-1的产生和分泌，并有助于颅咽管瘤对周围组织的侵袭和粘附。2019 年6 月，Yin 等[27]的研究表明，CXCL12/CXCR4 通过PI3K/AKT 信号通路促进造釉细胞型颅咽管瘤增殖、迁移和侵袭。另外，对于不同的病理类型，颅咽管瘤侵袭性也有所不同。

2.2 颅咽管瘤对脑组织侵袭的影像学评估

2.2.1 影像形态学

2003年，潘军等[28]将颅咽管瘤与下丘脑的关系分为毗邻、粘连及浸润性生长三种情况。2007 年1 月，Puget 等[29]对颅咽管瘤侵袭下丘脑进行了MRI分级：0级，下丘脑无受累；1级，肿瘤与下丘脑相邻或使其移位；2级，下丘脑受侵袭(下丘脑无法辨认)。2010 年4 月，Van Gompel[30]将颅咽管瘤侵袭下丘脑的程度分为：0 级，下丘脑显示正常；1 级，下丘脑受压；2 级为下丘脑严重受累或无法辨认。同时记录了下丘脑受累侧(右侧、左侧)，下丘脑中T2WI信号变化，增强(均匀、不均匀)和浸润(增强边缘不光滑)。2016 年，微焦点CT (microfocus computed tomography，Micro-CT)对造釉细胞型颅咽管瘤的研究表明，该成像方法能非侵入性建立肿瘤的3D 结构，能显示颅咽管瘤对周围组织侵袭的空间关系，并以3D立体的形式展示出来[31]。2019 年4 月，Hayashi 等[32]将颅咽管瘤侵袭周围结构，尤其是下丘脑引起的水肿分为以下几种情况：无水肿、水肿在肿瘤周围和水肿蔓延至内囊或视束。水肿程度与颅咽管瘤侵袭下丘脑的程度高度一致。2020年7月，张玲玲等[33]对138例经病理证实的颅咽管瘤术前MRI 常规影像进行了研究，发现造釉细胞型颅咽管瘤更易侵袭脑组织，脑组织受侵时梗阻性脑积水的发生率更高，这些特点在未成年患者更明显。

2.2.2 功能改变

颅咽管瘤侵袭下丘脑引起的精神障碍分为6种类型：(1)科萨科夫样记忆障碍(66%)；(2)行为/性格改变(48.5%)；(3)情绪表达/控制受损(42%)；(4)认知障碍(40%)；(5)情绪变化(32%)；(6)精神病症状(22%)。乳头体受损会导致严重的记忆障碍。第三脑室底和/或壁受压/受侵时易发生情绪障碍。其他下丘脑症状(如温度/代谢失调或嗜睡)的出现提示精神病的出现。包括受累的下丘脑、年龄、脑积水和下丘脑症状在内的多变量模型可预测患者出现的精神疾病[34]。颅咽管瘤与下丘脑病变的前后位置分布关系不同，所导致的进食行为异常也完全不同。与没有下丘脑病变的颅咽管瘤、具有前部下丘脑病变的颅咽管瘤相比，具有前+后下丘脑病变的颅咽管瘤更易出现不良饮食行为/进食障碍症状；更进一步，具有前下丘脑病变的颅咽管瘤的饮食行为更倾向于高度节食[35]。2018 年6 月，Fjalldal 等[36]首次在DTI 检测到的白质微结构改变与颅咽管瘤的认知功能障碍之间建立了结构与功能的关系。扣带回的白质微结构改变(白质微结构完整性丧失和脱髓鞘/水肿)与视觉情景记忆下降密切相关。海马体积较小的患者一般知识较差，海马白质微结构的改变与一般知识和情景视觉记忆的下降有关。总而言之，下丘脑体积变小与患者的总体认知水平下降有关；下丘脑内白质微结构的变化与患者的总体认知水平和视觉记忆下降有关。而下丘脑功能异常严重影响颅咽管瘤手术者的生活质量，对瘤周水肿程度的分级可作为评价颅咽管瘤围手术期下丘脑功能异常的指标。

2.2.3 影像组学研究

2021年2月，Ma等[37]在增强扫描轴位MRI图像上初步提取1874个影像组学特征，最后筛选出8个。这8个影像组学特征加上瘤周水肿对该型颅咽管瘤局部侵袭的判断率在实验组和验证组受试者操作特征曲线下的面积分别为84.79%和76.48%。该研究表明，对于造釉细胞型颅咽管瘤，基于常规MRI的影像组学特征能在术前很好地预测侵袭性。

2.2.4 影像学评估的临床应用

借助于影像引导，放疗能确定放疗剂量的分布，更好地保护敏感的瘤周结构(如视神经通路和下丘脑)，尤其是当肿瘤侵袭下丘脑和手术残留部分为实性时，该方法成为无法完全切除病变的儿童和年轻颅咽管瘤患者(尤其是下丘脑受累者)术后辅助治疗的首选方案[38]。术前影像学评估下丘脑受侵对于判断颅咽管瘤患者预后和长期的生活质量是非常重要的，影像学上乳头体受累是判断患者长期预后的独立危险因素[39]。

目前对颅咽管瘤侵袭脑组织的影像学研究正在不断深入，特别是引入了最近出现的影像组学分析方法，为该科学问题的研究提供了新的技术手段。近两年来，基于颅咽管瘤术前MRI 图像，用机器学习的算法成功实现了肿瘤病理类型的预判[40]、颅咽管瘤与前颅底其他肿瘤的鉴别诊断[41]。相信在不久的将来，该方法也能用于颅咽管瘤侵袭脑组织的术前判断，从而更好地指导手术计划的制定。同时也会有更新、更好的影像数据分析方法，如深度学习等，更好地评估颅咽管瘤对脑组织的侵袭情况。

针对颅咽管瘤侵袭脑组织这一科学问题，目前的影像学研究与基础研究相割裂。因此，未来的影像学研究尚需与引起侵袭的病理机制相关联，即用影像学呈现引起颅咽管瘤侵袭脑组织的关键分子、蛋白表达水平，从而更好地推进研究的不断深入和快速发展。

3 小结与展望

颅咽管瘤与周围脑组织的粘连与侵袭对治疗方案的选择及患者的预后有重要影响，如何在治疗前准确界定两者的关系仍面临挑战，目前的各种研究尚存在不同程度的缺陷，未来尚需大样本、前瞻性规范研究，以系统性阐明两者的相互关系，从而为治疗方案的制订及预后评估提供更好的帮助。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。