靶向激素依赖性失衡所致晚期前列腺癌治疗新药——瑞卢戈利(relugolix)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

性激素依赖性失衡引起男女患者多种内分泌及全身疾病。女性雌激素依赖性失衡是引发育龄妇女子宫内膜异位症和子宫肌瘤的主因，其发病率高，且近年来有上升趋势，已成为常见多发病。子宫内膜异位症和子宫肌瘤属良性疾病，但具有恶性肿瘤的生理学特征，如局部侵袭、远端播散、易复发等。其临床表现为下腹疼痛、痛经、性生活不和谐，严重者会出现不孕症。男性雄激素代谢调控失衡对前列腺癌发病有直接影响。男运动员经常服用合成类固醇，或长年累月进食高脂肪饮食，前列腺局部血浆中雄激素水平处于峰值，前列腺癌发病率也相应增高，激素依赖性失衡引起的前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。前列腺癌是男性最常见的第二大恶性肿瘤，其发病率和死亡率仅次于肺癌[1-2]。据流行病学统计，1998—2008年全球和我国前列腺癌发病率及死亡率均呈快速增长趋势[3]。2008年全球前列腺癌新发病例91.4万例，居男性恶性肿瘤发病率的第2位，为13.8%，2012年全球发病数估计为111.2万例，占男性癌症发病的15%。粗发病率为31.2/10万。2008年全球前列腺癌新增死亡30.7万例，粗死亡率为8.6/10万例，占男性癌症死亡的6.6%。2008年全球前列腺癌的发病主要(72%)集中在经济发达地区。从1984年起前列腺癌已成为美国男性最常见的恶性肿瘤。2004—2008年，美国前列腺癌年龄标化发病率及死亡率分别为156.0/10万例和24.7/10万例。2004—2008年，在前列腺癌年龄标化发病率及死亡率分别为156.0/10万例和24.7 /10万例。1998年中国前列腺癌发病率为3.52/10万例，2008年增长至11.00/10万例，增长率212.5%，年均增长率12.07%。1998年中国前列腺癌死亡率为1.81/10万例，至2008年达到4.07/10万例，增长率124.9%，年均增长率8.44%。雄激素依赖性前列腺癌用雄激素拮抗药治疗，开始服药时，有80%患者有效，其后，疗效逐渐削弱。雄激素由睾丸产生，肾上腺皮质素也能分泌少量雄激素。前列腺癌产生与男性激素依赖性密切相关。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌的治疗具有挑战性难度。性激素依赖性是由黄体激素和促卵泡激素控制，通过垂体腺分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)以脉动方式控制分泌。在多数情况下，标准治疗是通过使用GnRH诱导性腺激素抑制药，此种情况被称为化学去势疗法，通过最初的转运受体刺激实现的，随后再持续下调和脱敏反应。GnRH拮抗药不诱导促性腺激素释放初始的刺激，但会立即快速可逆性地抑制促性腺激素的分泌。首个靶向GnRH诱导性腺激素抑制药relugolix由日本武田制药首先研制，暂译名瑞卢戈利，亦译为瑞格力克、瑞高利克、瑞卢戈利克斯和瑞高利克斯等。代号TAK-385。英文化学名为N-(4-{1[(2，6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2，4-dioxo-1，2，3，4tetrahydrothieno[2，3-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-N’-methoxyurea。中文化学名为N-(4-{1[(2，6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}苯基)-N'-甲氧基脲。2016年6月日本武田制药公司与英国Roivant科学制药公司组建成立英国Myovant科技生物制药公司，获得除日本和其他亚洲国家以外的全球独家授权。独立开发瑞卢戈利靶向治疗男性激素依赖相关前列腺癌。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在线举行。武田制药公司代表Myovant公司在会上报告首个口服GnRH拮抗药瑞卢戈利对比亮丙瑞林在激素敏感性的晚期前列腺癌中疗效和安全性Ⅲ期临床试验研究结果，证实了瑞卢戈利对晚期前列腺癌去势效果与肌内注射亮丙瑞林的疗效和安全性比较为非劣性，是晚期前列腺癌药物去势疗法的新选择。2019年11月19日，英国Myovant制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请(NDA)，2020年6月22日美国FDA接受该公司的NDA，并给予加速审评的待遇。2020年12月8日批准瑞卢戈利上市，商品名为Orgovyx®[1-2，4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 对小鼠和大鼠进行为期两年的致癌性实验研究，分别给小鼠喂饲瑞卢戈利剂量高达100 mg·kg-1·d-1和大鼠高达600 mg·kg-1·d-1。所喂饲的剂量按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，相当于人用临床推荐剂量为每天一次、口服瑞卢戈利薄膜包衣片120 mg的75和224倍。未观察到对两种动物有致癌作用。瑞卢戈利无基因毒性：体外细菌反向突变Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性[1-2，4]。

1.2对生殖能力的影响 敲除雄性小鼠的GnRH受体，饲喂瑞卢戈利3 mg·kg-1，一天2次，持续28 d。停药后28 d内，除睾丸体质量尚未完全恢复外，前列腺和精囊体质量降低，瑞卢戈利对生殖器官的影响是可逆的。另一项实验，对雄猴进行的历时39周重复给药毒性研究，喂饲瑞卢戈利剂量高达50 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相当人体接触瑞卢戈利剂量120 mg·d-1的53倍，对雄性猴的生殖器官无显著影响。给妊娠兔胚胎发育期，喂饲瑞卢戈利9 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，约为人用推荐剂量的人体接触量的30%。导致孕兔流产，总产仔损失或活胎数减少[1-2，4]。

1.3动物药理毒理研究 在大鼠和雄猴反复饲喂瑞卢戈利后，多个器官和组织，如肝、胰、脾、肾、肺、淋巴结、骨髓、胃肠道或睾丸中观察到细胞内脂积聚现象。在一项为期26周的大鼠毒性研究中，饲喂瑞卢戈利的剂量≥100 mg·kg-1时，观察到磷脂病，按AUC估算，推荐剂量约为人体接触量的18倍。在另一项为期39周雄猴的毒性研究中，喂饲剂量≥1.5 mg·kg1，按AUC估算，约为人体接触量的60%，也观察到同样的效应，停止服药后可恢复。此现象对人体的意义尚不清楚[1-2，4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 前列腺癌的发病机制和进展至少部分地受睾丸激素驱动。雄激素剥夺疗法(androgen deprivation treatment，ADT)已被证实在许多分化良好的前列腺癌细胞系中导致细胞死亡和肿瘤消退，ADT已成为治疗前列腺癌，尤其是晚期疾病的标准疗法。雄激素在左侧睾丸间质细胞瘤Leydig细胞中产生，并受到黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)的刺激，雄激素本身是在GnRH与相应的GnRH受体结合后在垂体中产生。瑞卢戈利是这些GnRH受体的竞争性拮抗药，从而减少了LH的释放，最终降低了睾丸激素的释放[2，4]。

2.2药效学 口服垂体和性腺激素瑞卢戈利剂量为360 mg或1200 mg，每日一次。会降低LH、FSH和睾酮浓度。622例患者中，约56%在第4天第一采样时间点，睾酮浓度处于去势水平(<500 ng·L-1)，97%患者在48周内保持去势的睾酮水平。子项137例患者，未接受随后的雄激素剥夺治疗，停药至少90 d，瑞卢戈利达到睾酮累积率浓度高于正常范围的下限(>2.8 μg·L-1)或90 d后为基线的55%[2，4]。

2.3心脏电生理学 口服推荐剂量瑞卢戈利360 mg或120 mg，每天一次，垂体和性腺激素在一项随机、双盲、安慰药和阳性莫西沙星对照药的开放标签平行试验中，全面评价瑞卢戈利对QT和QTc间期的影响。单次口服瑞卢戈利60 mg或360 mg(分别为推荐剂量的20%或1倍)后，未发现QTc间期均值>10 ms，可能增加雄激素剥夺疗法延长QTc间期，对于有高基线风险的QTc延长的患者，如电解质异常、充血性心力衰竭或服用其他已知可延长QTc间期的药物。根据其作用机制和动物研究数据，如果给妊娠妇女服用瑞卢戈利，可能导致胎儿损伤。建议女性的男性伴侣患者在整个治疗过程及停药后2周内使用有效避孕措施，防止胎儿意外接触药物[2，4]。

2.4药动学 单次服瑞卢戈利60～360 mg，为推荐剂量的0.17～1.0倍后，AUC时间从零点外推至无穷大(AUC0-inf)及血药浓度峰值(Cmax)与剂量增加呈近似正相关。每天一次，多次服瑞卢戈利20～180 mg，为推荐的0.17～1.5倍，AUCtau与剂量增加呈近似正相关。Cmax与剂量呈正相关。患者单次服瑞卢戈利360 mg，AUC0-24和Cmax的均值与标准差(SD)为(985±742) ng·h-1·mL-1和(215±184) ng·mL-1。患者服瑞卢戈利120 mg，每天一次，稳态的AUC0-24和Cmax分别为(407±168)ng·h-1·mL-1和(70±65) ng·mL-1。每天给药一次，瑞卢戈利的蓄积量约2倍[2，4]。

2.4.1吸收 瑞卢戈利的吸收是以肠道P-糖蛋白(P-gp)为底物。瑞卢戈利绝对生物利用度均值及变异系数(coefficient of variation，CV)约为12%(62%)。瑞卢戈利达到血药浓峰值的中位时间为2.25 h，范围为0.5～5.0 h。进食高热、高脂餐服药，热量为3344～4180 J(1.0 J=0.24 Cal)，脂肪、碳水化合物和蛋白质分别为2090，919.6和518.3 J，未观察到瑞卢戈利药动学有临床意义的差异[2，4]。

2.4.2分布 瑞卢戈利血浆蛋白结合率为68%～71%，主要与白蛋白结合，与α1-酸性糖蛋白结合程度较低。血与血浆之比的均值为0.78[2，4]。

2.4.3消除 瑞卢戈利有效半衰期均值为25 h，终末消除半衰期均值与CV为60.8 h(11%)。清除率均值与CV为29.4 L·h-1(15%)，肾清除率为8 L·h-1[2，4]。

2.4.4代谢 瑞卢戈利在体外主要由CYP3A代谢，少量由CYP2C8代谢[2，4]。

2.4.5排泄 单剂口服带放射性标记的瑞卢戈利80 mg，约81%放射性物质从粪便回收，其中原形药占4.2%；4.1%从尿液回收，原形药占2.2%[2，4]。

2.4.6特殊人群药动学 年龄45～91岁、体质量41～193 kg、轻至重度肾损伤患者，按Cockcroft-Gault方程估算，肌酐清除率估算值(CLcr)为15～89 mL·min-1，轻度至中度肝损伤患者(Child-Pugh为 A级或B级)，均未观察到瑞卢戈利的药动学参数差异有临床意义。终末期肾病伴或不伴血液透析或严重肝损伤(Child-Pugh 为C级)对瑞卢戈利药动学参数的影响尚未评估[2，4]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 瑞卢戈利是口服非肽类促性腺激素释放激素受体拮抗药，日本武田制药公司先后与日本ASKA制药公司及英国Myovant 科技生物制药公司协作，开展瑞卢戈利用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症、前列腺癌等适应证。其中，治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症已于2019年1月8日在日本批准上市。美国FDA于2020年12月8日批准上市，用于治疗前列腺癌。此外，该公司还计划开展用于治疗辅助生殖、异常子宫出血、性早熟、不孕症、多囊卵巢综合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等适应证的临床研究。在美国临床试验网站申请24项临床试验，纳入受试者7804例。其中，Ⅰ期临床试验8批，244例；Ⅱ期临床试验5批，1339例；Ⅲ期临床试验11批，6221例。除治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症和前列腺在批准上市之际已完成全部临床试验研究之外，尚有3批其他适应证的临床试验正在进行，预计2021年6月可全部完成。该文主要论述瑞卢戈利治疗前列腺癌的适应证，由日本武田制药与英国Myovant 科技生物制药公司协作开发，计划开展6批临床试验，纳入受试者1 356例，其中Ⅰ期临床试验3批107例；Ⅱ期临床试验2批239例；Ⅲ期临床试验1批1100例。在美国FDA批准该药上市之际，已完成全部实验研究，并在刊物全文发表Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验各一份临床研究的详细数据[2，4-6]。

3.1.1临床试验入选标准 ①在组织学或细胞学上已诊断出前列腺腺癌；②研究者认为，至少有一年连续雄激素剥夺疗法可用于治疗对雄激素敏感的晚期前列腺癌，并具有以下一种临床疾病状态：a.在具有治疗意图的局部主要干预措施(例如手术、放射疗法、冷冻疗法或高频超声)之后发生生化(PSA)或临床复发的证据，而不是通过手术进行抢救治疗的候选人；或者b.新诊断的对雄激素敏感的转移性疾病；或者c.晚期局部疾病不太可能通过手术或放射治疗的局部原发干预治愈。③筛查时血清睾丸激素≥1500 ng·L-1(5.2 nmol·L-1)。④筛查时血清PSA浓度>2.0 ng·mL-1(2.0 μg·L-1)，或者如果适用，前列腺癌根治术后>0.2 ng·mL-1或术后放射治疗，低温治疗或介入后最低点以上2.0 ng·mL-1的高频超声。⑤在初始筛查和基线时，东方合作肿瘤小组的绩效状态为0或1[2，4-6]。

3.1.2临床试验排除标准 ①研究人员认为，开始雄激素剥夺治疗后2个月内可能需要对症状性疾病进行化学疗法或外科治疗；②先前接受GnRH类似物或其他形式的雄激素剥夺治疗(雌激素或抗雄激素)的总时间超过18个月。如果雄激素剥夺治疗的总持续时间≤18个月，则该治疗必须在基线之前至少3个月完成。如果储库的服药间隔超过3个月，则先前的雄激素剥夺疗法必须已经完成至少与储库的服药间隔一样长；③先前针对前列腺癌的全身细胞毒性治疗(例如基于紫杉烷的治疗方案)；④根据先前的临床评估转移到大脑；⑤在过去6个月内患有心肌梗死、不稳定症状性缺血性心脏病、脑血管事件或任何严重心脏疾病的参与者；⑥主动传导系统异常；⑦高血压不受控制[2，4-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 持续去势率，时限为：从第5周第1天至第49周第1天。持续去势率定义为从第5周第1天(第29天)至第49周第1天(第337天)接受研究治疗期间瑞卢戈利的睾丸激素抑制率累计累积至<500 ng·L-1(1.7 nmol·L-1)[2，4-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①去势率。时限为第1周第4天和第3周第1天。去势率定义为睾丸激素抑制至<500 ng·L-1(1.7 nmol·L-1)的累积概率。②确认的前列腺特异性抗原(PSA)反应率，时限为：第3周第1天和第5周第1天。确认PSA响应定义为第3周第1天。与基线相比PSA降低>50%，然后在第5周第1天，进行确认。③极高的去势率，时限为：直到第3周的第1天。去势率定义为在研究治疗期间睾酮抑制至<200 ng·L-1(0.7 nmol·L-1)累积概率。④促卵泡激素(FSH)水平，时限为：第25周第1天。评估瑞卢戈利和醋酸亮丙瑞林对FSH抑制的作用。⑤转移性前列腺癌患者的去势抵抗无存活率，时限为：第49周第1天。定义为从第一次给药之日起至被去势或因任何原因死亡(以较早者为准)时PSA进展确认之日的时间。仅当上述终点在初步分析中均为阳性时，才在最终分析中正式测试。⑥患有或不患有转移性前列腺癌的受试者的去势抵抗无存活率，时限为：到第49周第1天，定义为从第一次给药之日起至被去势或因任何原因死亡(以较早者为准)时PSA进展确认之日的时间。仅当上述终点在初步分析中均为阳性时，才在最终分析中正式测试。⑦睾丸激素恢复至2800 ng·L-1，时限为：在90 d的随访中，约有150例受试者完成了48周治疗，并且不打算在接下来的12周内(或在之后24周内)开始进行替代性雄激素剥夺疗法，使睾丸激素恢复至2 800 ng·L-1累积概率最后一次注射醋酸亮丙瑞林3个月长效注射液)。仅当以上端点均为阳性时，才在主要分析人群中进行正式测试。⑧持续深度去势率，时限为：第5周第1天和第25周第1天到第49周第1天。持续深度去势率定义为睾酮抑制至<200 ng·L-1(0.7 nmol·L-1)累积概率。⑨无法检测到PSA率，时限为：第25周第1天，其定义为PSA浓度<0.02 ng·mL-1(0.02 μg·L-1)的受试者所占的比例。⑩PSA响应率，时限为：第3周第1天和第5周第1天。其定义为PSA浓度在第3周与基线相比PSA降低≥50%并在第5周确认的受试者所占的比例。PSA升级所需时间，时限为：截至第49天第1天。前列腺癌临床试验第3工作组指南所定义为从基线到确诊PSA进展的时间。睾丸激素恢复，时限为：治疗48周后90 d随访中。在90 d的随访中，约有150例完成48周治疗并且不打算在开始内进行雄激素剥夺治疗的受试者中，睾丸激素恢复至500 ng·L-1或恢复至基线或2 800 ng·L-1的累积概率在接下来的12周内(或最后一次注射醋酸亮丙瑞林3个月长效注射后的24周内)。根据欧洲癌症研究与治疗组织(european organization for research on treatment of cancer，EORTC)全球健康领域评估的生活质量(quality of life questionnaire，QoL)问卷30项(quality of life questionnaire，QLQ)-C30评估总分的绝对值和基线变化，时限为：基线和第49周。根据EORTC-QLQ-C30评估的剩余域得分的绝对值和生活质量总得分的基线变化值，时限为：基线，第49周。根据EORTC-QLQ-PR25性活动和与激素治疗相关的症状子项评估的QoL总得分的绝对值和基线变化[时间范围：基线，第49周]。根据EORTC-QLQ-PR25评估的剩余域得分的绝对值和生活质量总得分的基线变化，时限为：基线，第49周。欧洲生活质量5维5级问卷调查所评估的生活质量总得分的绝对值和基线变化，时限为：基线，第49周。紧急治疗不良事件的发生率，时限为：52周，安全性将通过不良事件的发生率和严重性以及由于不良事件导致的永久中止治疗的发生率进行评估。黄体激素、FSH和二氢睾丸激素的血清浓度和性激素结合球蛋白的血清浓度，时限为第1周第4 天，及第5周、第25周和第49周。从受试者收集血液样本进行激素测量。瑞卢戈利的最大观察血浆浓度(Cmax)、AUC0-τ。达到瑞卢戈利的最大可观察到血浆浓度的时间(tmax)，时限为：服药前和服药0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0和24 h。确定来自中国或日本受试者亚组中单次和重复剂量的瑞卢戈利的tmax[2，4-6]。

3.2临床试验一 临床试验编号NCT02135445是一项随机、开放标签、平行组的Ⅱ期临床试验，纳入受试者103例，患者按3：2比例随机分为A组(n=65)和B组(n=38)，进行第Ⅰ项试验，A组分别接受24周口服瑞卢戈利片(首次剂量为320 mg，其后为120 mg，qd)；B组皮下注射雄性激素睾酮(首次剂量240 mg，其后每4周80 mg)。患者按研究中心顺序随机分组。由计算机生成随机时间表，不实施分层。使用集中交互式语音/网络应答系统为患者分配唯一的随机数字。用相同的分析和评估方法，包括参照物酒石酸地加瑞克(degarelix)为瑞卢戈利提供GnRH拮抗药基准。在ADT 12～16周后，开始电子束放射治疗(clectron beam radiotherapy，EBRT)。该方案没有具体说明钙和维生素D等辅助药物的使用，但这些药物可以由临床医生自行决定。在第1周的第1天、第2天和第4天对患者进行评估；在第2周、第3周和第5周的每一天再对患者进行一次评估；此后在24周治疗期间每4周对患者进行一次评估；在治疗中断后的12周再对患者进行一次评估。血清睾丸酮浓度在筛选时用常规免疫分析法测定，随后用液体法测定[5]。

3.2.1患者人口学与疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=65)，B组(n=38)。参数依次顺序列举如下：年龄中位数与(IQR)分别为71.0(67，73)岁和70.5(67，75)岁。东部肿瘤协作组体能状况评分(ECOG PS)为0分为60例(92.3%)，1分为4例(6.2%)；B组为33岁(86.8%)和4例(10.5%)。Gleason分级评分；6级为5例(7.8%)和2例(5.3%)；7级为40例(61.5%)和26例(68.4%)；8级为5例(7.7%)和3例(7.9%)；9级为2例(3.1%)和2例(5.3%)。原发肿瘤数为不可用(not available，NA)11例(16.9%)和8例(21.1%)；T1为21例(32.3%)和12例(31.6%)；T2为6例(9.2%)和5例(13.2%)；T2a为12例(18.5%)和3例(87.9%)；T2b为7例(10.8%)和1例(2.6%)；T2c为7例(10.8%)和7例(18.4%)；T3为1例(1.5%)和1例(2.6%)；TX为0%和1例(2.6%)。区域淋巴结数目(N0)为39例(60.0%)和19例(50.0%)；淋巴结不明或消失(NX)为26例(40.0%)和19例(50.0%)；PSA(9.4±6.0) mg·L-1和前列腺特异抗原中位数与IQR为14.6 (-21.0，21.0) mg·L-1；7.3 (4.8，12.9)mg·L-1和7.3 (5.5，11.2) mg·L-1[5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=65)，B组(n=38)。接受至少一剂治疗的患者的去势率，①超过24周的去势率，分别为62例(95.4%)和34例(89.5%)；单侧90%置信限低值为90%CI=(90.0%)：双侧95%CI=(87.1，99.0)%和95%CI=(75.2，97.1)%；②超过24周的深度去势率分别为53例(81.5%)和26例(68.4%)；单侧90%CI=(73.9%)和90%CI=(56.9%)；95%CI=(70.0，90.1)%和95%CI=(51.3，82.5)%[5]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 ①PSA变化值，可评价的病例数：A组(n=65)，B组(n=38)。12周变化均值，A组为-88.1%，B组为-85.7%；A组PSA下降≥50%为64例(98.3%)，B组37例(97.4%)；A组PSA下降≥90%为36例(55.4%)，B组为18例(47.4%)；24周PSA变化均值，A组为-97.4%，B组为-96.3%；PSA下降≥50%，A组为64例 (95.4%)，B组为38例(100.0%)；PSA下降≥90%，A组为62例(95.4%)，B组为35例 (92.1%)。②OrtCQLQ-C30全球健康/生活质量量30项量表、OrtCQLQ-PR25项量表性生活能力和激素治疗相关的症状分别评价症状和总分：可评价的病例数，A组(n=65)口服瑞卢戈利120 mg，每天一次，B组(n=38)皮下注射酒石酸地加瑞克(degarelix)80 mg，每4周一次。a.ORTCQLQ-C30全球健康/生活质量量表均值与SD的变化值：基线到第24周，A组为(-10.1±18.9)，B组为(-7.5±13.7)；24周至36周，A组为(2.3±16.6)，B组，0.7(±15.6)；基线至实验结束，A组为(-7.7±17.8)，B组为(-6.8±16.0)。b.性活动；基线到第24周，A组为(-19.7±29.4)，B组为(-118±36.3)；24周至36周，A组为(12.1±21.8)；基线至实验结束，A组为(-7.3±30.0)，B组为(-5.3±34.7)。c.激素治疗相关症状，基线到第24周，A组为(13.4±12.1)，B组为(12.9±12.1)；基线至实验结束，A组为(8.5±11.3)，B组为(11.7±10.2)。d.男性症状总分，百分比变化，平均值与SD，基线到第24周，A组为(436±42.5)，B组为(48.2±41.2)；24周至36周，A组为(-15.2±24.4)，B组为(-2.9±18.4)，基线至实验结束，A组为(146±30.0)，B组为(40.5±35.4)[5]。

3.3临床试验二 研究代号HERO，临床编号NCT03085095，招募受试者1 327例，经筛查，930例符合晚期前列腺癌临床试验条件，进行随机开放性Ⅲ期临床实验研究。按2：1比例，随机接受A组(n=622)，首日口服瑞卢戈利360 mg，其后，口服120 mg，每天一次，直至52周或B组(n=308)，皮下注射亮丙瑞林11.25 mg，其后，每隔3个月注射一次，为期52周。评估瑞卢戈利的安全性和有效性[4，6]。

3.3.1患者人口学与疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=622)，B组(n=308)和总病例数(n=930)。参数依次顺序列举如下：中位年龄及范围为72岁(48～91岁)、71岁(47～97岁)和71岁(47～97岁)。年龄类别：≤75岁为444例(71.4%)、220例(71.4%)和664例(71.4%)；>75岁为178例(28.6%)、88例(28.6%) 和266例(28.6%)。有转移性疾病为198例(31.8%)、97例(31.5%)和295例(31.7%)。临床疾病报告：局部原发后生化或临床复发的证据进行干预与治疗意图为309例(49.7%)、158例(51.3%)和467例(50.2%)；临床疾病报告：新诊断的雄激素敏感转移性疾病为141例(22.7%)、70例(22.7%)和211例(22.7%)；新诊断的不适合一期手术的晚期局限性疾病治疗性干预172例(27.7%)、80例(26.0%)和252例(27.1%)。Gleason级评分：2～4级为0%、1例(0.3%)、1例(0.1%)；5～6级为98例(15.8%)、46例(14.9%)和144例(15.5%)；7级为237例(38.1%)、122例(39.6%)和359例(38.6%)；8～10级为267例(42.9%)、134例(43.5%)和401例(43.1%)。丢失数据为20例(3.2%)、5例(1.6%)和25例(2.7%)。美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分：0分为548例(88.1%)、271例(88.0%)和819例(88.1%)；1分为74例(11.9%)、36例(11.7%)和110例(11.8%)；3分为0%、1例(0.3%)和1例(0.1%)。既往接受雄激素剥夺疗法为81例(13.0%)、30例(9.7%)和111例(11.9%)；既往接受放疗为190例(30.5%)、92例(29.9%)和282例(30.3%)。PSA水平：均值为(104.2±416.0)ng·mL-1、(68.6±244.0)ng·mL-1和(92.4±368.3)ng·mL-1；PSA的中位数为11.7 ng·mL-1、9.4 ng·mL-1和10.8 ng·mL-1。睾酮水平为(4361±1590)ng·L-1、(4100±1491)ng·L-1和(4275±1562)ng·L-1。FSH为(16.3±12.8)U·L-1、(16.7±14.5)U·L-1和(16.4±13.4)U·L-1。心血管危险因素为570例(91.6%)、290例(94.2%)和860例(92.5%)；生活方式风险因素为422例(67.8%)、202例(65.6%)和624例(67.1%)；心血管或脑血管危险因素为488例(78.5%)、254例(82.5%)和742例(79.8%)；主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)风险病史为84例(13.5%)、45例(14.6%)和129例(13.9%)。

3.3.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=622)，B组(n=308)[4，6]。

A组，去势治疗后，从第29天到48周，睾酮持续抑制，治愈率为96.7%，95%CI=(94.9，97.9)%；B组的去势率为88.8%，95%CI=(84.6，91.8)%，A组具有持续去势率比B组高出7.9%，95%CI=(4.1，11.8)%(P<0.001)。显示A组的优越性和非劣性[4，6]。

3.3.3临床疗效评价次要观察指标 看评价的病例数A组(n=622)，B组(n=308)。①所有关键的次要终点A组都显示出优势(P<0.001)。这些终点包括：治疗第4天去势的概率，A组为56.0%，B组为0%；治疗第15天A组去势率98.7%，B组12.0%；睾酮水平对去势的深度的抑制作用，第15天，<200 ng·L-1，A组为78.4%，B组为1.0%；患者PSA，A组为于第15 天的反应是79.4%，B组为19.8%；184例患者亚组随访对于睾酮恢复，A组治疗后90 d平均睾酮水平为2 884 ng·L-1，B组为586 ng·L-1；所有患者中，主要不良反应发生率，A组和B组心血管事件发生率分别为2.9%和6.2%，危险比(HR)=0.46，95%CI=(0.24，0.88)[4，6]。

4 不良反应概况

研发公司公开报道一份Ⅱ期临床试验和一份Ⅲ期临床试验研究报告，因受试者的病情各异，用药不尽相同，分开叙述如下[4-6]。

4.1临床试验一 临床试验编号NCT02135445是一项随机、开放标签、平行组的Ⅱ期临床试验，纳入受试者103例，将受试者按3：2比例随机分为两组，可评价病例数A组(n=65)，B组(n=38)，临床试验所发生的不良事件依次顺序按A组1～2级、≥3级和B组1～2级、≥3级列举：任何不良事件为56例(86.2%)、1例(1.5%)和37例(97.4%)、4例(10.5%)；潮热为37 (56.9%)、0%和23例(60.5%)、0%；疲乏为17例(26.2%)、0%和6例(15.8%)、0%；腹泻为12例(18.5%)、0%和5例(13.2%)、0%；白内障为10例(15.4%)、0%和7例(18.4%)、0%；夜尿症为9例(13.8%)、0%和5例(13.2%)、0%；尿频为8例(12.3%)、0%和6例(15.8%)、0%；排尿困难为5例(7.7%)、0%和6例(15.8%)、0%；血睾酮升高为2例(3.1%)、0%和 4例(10.5%)、0%；尿流量减少为1例(1.5%)、0%和 4例(10.5%)、0%；丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为0%、0%和5例(13.2%)、0%；注射部位红斑为0%、0%和4例(10.5%)、0%；骨折为0%、0%和0%、1例(2.3%)；鼻窦血肿为0%、0%和0%、1例(2.3%)；胸腔积液为0%、0%和0%、1例(2.3%)；溃疡性食管炎为0%、0%和0%、1例(2.3%)；肺挫伤为0%、0%和0%、1例(2.3%)；道路交通事故为0%、0%和0%、1例(2.3%)；糖尿病为0%、0%和0%、1例(2.3%)；恶性间皮瘤为0%、0%和0%、1例(2.3%)；冷汗为0%、0%和0%、1例(2.3%)；头痛为0%、1例(1.5%)和0%、0%；高血压为0%、1例(1.5%)和0%、0%[5]。

4.2临床试验二 研究代号：HERO，临床编号：NCT03085095，纳入符合晚期前列腺癌临床试验条件的受试者930例，进行随机开放性Ⅲ期临床实验研究。按2：1比例随机分组。可评价病例数A组(n=622)，首日口服瑞卢戈利360 mg，其后，口服120 mg，qd，直至52周。B组(n=308)，皮下注射亮丙瑞林11.25 mg，其后，每隔3个月注射一次，为期52周[4，6]。

4.2.1临床试验发生症状>10%不良事件 可评价的病例数A组(n=622)，B组(n=308)。按各组发生任何级别和3～4级不良事件依次顺序列举如下：任何不良事件为578例(92.9%)、112例(18.0%)和288例(93.5%)、63例(20.5%)；严重不良事件为76例(12.2%)、61例(9.8%)和47例(15.3%)、35例(11.4%)；致命性不良事件为7例(1.1%)、0%和9例(2.9%)、0%；重大不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)为18例(2.9%)、8例(1.3%)和19例(6.2%)、4例(1.3%)；无MACE病史为1/5 538例(2.8%)、0%和11/263例(338例(54.3%)。4例(0.6%)和159例(51.6%)、0%；疲乏为134例(21.5%)、2例(0.3%)和57例(18.5%)、0%；便秘为76例(12.2%)、0%和30例(9.7%)、0%；腹泻为76例(12.2%)、0%和21例(6.8%)、0%；关节痛为75例(12.1%)、2例(0.3%)和28例(9.1%)、0%；高血压为49例(7.9%)、10例(1.6%)和36例(11.7%)、2例(0.6%)[4，6]。

4.2.2实验室检测异常≥15% 可评价的病例数：A组(n=611～619)和B组(n=301～306)。各组均按所有级别及3～4级依次顺序列举：血糖升高为274例(44.1%)、18例(2.9%)和166例(53.9%)、18例(5.8%)；三酰甘油增加为218例(35.0%)、12例(1.9%)和111例(36.0%)、2例(0.6%)；ALT升高168例(27.0%)、2例(3%)和86例(27.9%)、0%；天冬氨酸氨基转移酶(AST) 升高112例(18.0%)、0%和59例(19.2%)、1例(0.3%)；血红蛋白下降174例(28.0%)、3例(0.5%)和89例(28.9%)、2例(0.6%)[4，6]。

5 适应证

瑞卢戈利商品名Orgovyx®，是一种GnRH受体拮抗药，适用于治疗成人晚期前列腺癌患者[2，4]。

6 剂量与用法

6.1剂型与规格 Orgovyx®只有薄膜包衣片一种剂型，每片含有效成分瑞卢戈利120 mg[2，4]。

6.2推荐剂量与用法[2，4]

6.2.1一般患者 开始治疗，首日口服瑞卢戈利360 mg，其后每天一次，服瑞卢戈利120 mg。大约在相同时间服用。是否与食物同服均可。指导患者必须整片吞咽片剂，不要压碎或咀嚼片剂。建议患者尽可能在当天服用Orgovyx®。若错过剂量超过12 h，患者不可在当天服用错过的剂量，应下一个计划剂量时间继续服用。如果Orgovyx®治疗中断超过7 d，则在第一天以360 mg的负荷剂量重新开始Orgovyx®服药，并继续以每天一次，服120 mg的剂量。服用GnRH受体激动药和拮抗药治疗的前列腺癌患者中，治疗通常在发生非转移性或转移性去势抵抗前列腺癌后，可继续进行[2，4]。

6.2.2与P-gp抑制药同服调整剂量 应避免口服P-gp抑制药与瑞卢戈利片合用。若无法避免联合用药，可先服用瑞卢戈利片，并在至少6 h内单独服P-gp抑制药。如果需要短疗程的P-gp抑制药治疗，瑞卢戈利片的治疗可能中断服药2周[2，4]。

6.2.3与P-gp和强CYP3A诱导药联合用药调整瑞卢戈利用药剂量 应避免瑞卢戈利片与P-gp和强CYP3A诱导药联合用药。如果联合用药不可避免的，可增加瑞卢戈利片的剂量至240 mg，每天一次。停止联合应用P-gp和强CYP3A诱导药后，再恢复瑞卢戈利片初始推荐剂量120 mg，每天一次[2，4]。

7 用药注意事项与警示

7.1QT/QTc间期延长 雄激素剥夺疗法，如瑞卢戈利片等，可能延长QT/QTc间期。对于先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或频繁电解质异常的患者及服用已知能延长QT间期药物的患者，应综合考虑雄激素剥夺疗法的益处是否大于潜在风险。电解质异常应予以纠正。考虑定期监测心电图和电解质[2，4]。

7.2实验室检测 瑞卢戈利片治疗会导致垂体-性腺系统的抑制。在性高潮期间和之后进行的垂体促性腺激素和性腺功能诊断试验的结果可能会受到影响。应通过定期测定血清PSA的浓度来监测瑞卢戈利片的治疗效果。如果PSA增加，应测量血清睾酮浓度[2，4]。

7.3胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 在女性中，瑞卢戈利片的安全性和有效性尚未确定。根据在动物身上的发现和作用机制，瑞卢戈利片给妊娠妇女服用时会造成胎儿伤害和流产。一项动物繁殖研究，在器官发育期间，给孕兔喂饲瑞卢戈利片，根据AUC，母体接触瑞卢戈利的剂量是人用治疗剂量120 mg·d-1的33.3%，造成胚胎-胎儿的致死率。建议有生殖潜力的女性的男性伴侣，在治疗期间和最后一剂的2周内使用有效的避孕措施[2，4]。

7.4哺乳期妇女用药 瑞卢戈利片推荐剂量为每日120 mg，其安全性和有效性尚未得到证实。建目前还没有关于母乳中存在瑞卢戈利的数据，及母乳喂养的孩子对婴儿的影响，或对母乳产产生的影响。瑞卢戈利和(或)其代谢物存在于哺乳期大鼠的乳汁。哺乳期大鼠产后，单剂口服30 mg·kg-1放射性标记的瑞卢戈利第14天，瑞卢戈利和(或)其代谢物在乳汁中的浓度比给药后2 h的血浆浓度高达10倍[2，4]。

7.5有生殖潜力的男女伴侣患者用药 男性患者，根据在动物身上的发现和作用机制，建议男性患者与女性伴侣在治疗期间和最后一次治疗后2周内必须使用有效避孕措施。在治疗期间，性高潮可能会损害男性的生育能力或生殖潜力，引起不孕症[2，4]。

7.6儿科患者用药 瑞卢戈利片尚未确定其安全性和有效性[2，4]。

7.7老年患者用药 代号HERO的Ⅲ期临床研究，接受瑞卢戈利片治疗的622例患者中，有81.0%患者年龄≥65岁，年龄≥75岁218例(35.0%)。其安全性和有效性未发现总体差异。根据对45～91岁男性的药动学和药效学分析表明。人群的年龄对生育力或睾酮反应药动学的影响对在这些受试者和年轻受试者之间观察到。无临床相关的影响[2，4]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予研发公司瑞卢戈利片排他性保护期至2025年12月18日期满。研发公司在美国申请3份专利：US7300935、US8058280和US8735401保护瑞卢戈利片品种和适应证专利，均已授权，专利期至2024年1月28日期满；相应的中国专利CN1768065也于2024年1月28日期满，方案申请的专利CN101153042已被驳回。研发公司在美国申请一份专利，保护固体制剂专利，已获授权，专利期至2036年2月25日期满，相应的中国专利尚在实审中，若获得授权，专利期将于同日期满。日本武田药品(中国)有限公司于2018年4月9日已向国家药品监督管理局提交瑞卢戈利片进口注册证申请，2018年12月10日获准临床试验批件。2018年12月10日已在我国药物临床试验登记与信中国开展国际多中心开放标签、随机、平行分组的Ⅲ期，评价瑞卢戈利片治疗前列腺癌的安全性和有效性，将招募国际受试者915例和中国受试者138例，临床试验正在进行中。