直肠癌保肛术后低位前切除综合征研究进展

彭丽洁 李国胜

直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，据全球癌症流行病学数据库结果显示,2018年全球癌症病例数新增1800万例，结直肠癌约占新增癌症病例总数的10.2%，位于恶性肿瘤第3位。同年结直肠癌死亡病例达到80万例，约占癌症总死亡数的9.2%，位于恶性肿瘤第3位[1]。2018年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发生率居全部恶性肿瘤第3位，病死率居第5位。由于直肠癌早期无典型临床症状，大部分患者出现症状时，往往已经处于进展期。

目前直肠癌的治疗仍然是以手术治疗为主，新辅助治疗后手术治疗是局部进展期直肠癌的标准治疗方案。临床上将直肠癌分为低位直肠癌(距齿状线5cm以内)、中位直肠癌(距齿状线5～10cm)、高位直肠癌(距齿状线10cm以上)。不同位置的肿瘤手术方式有所差别，中、低位直肠癌因涉及是否保留肛门括约肌，可选择腹会阴联合切除(abdominoperineal excision，APR)术或保留肛门括约肌的直肠低位前切除(low anterior resection，LAR)术。无论选择何种手术方式，都需遵循全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)原则[2]。TME术由Heald等[3]提出，现已成为直肠癌根治术的金标准，该术式可有效降低局部复发率，增加术后远期生存率。APR术需切除肛门，行永久性结肠造口，历史证据表明，接受APR术的患者比接受LAR术的患者生活质量更差。LAR术显著提高了患者术后的生活质量，但25%～80%的患者因直肠切除和肠道重建，术后出现了便急、大便失禁等一系列肠道功能紊乱症状，临床上将这些肠道功能紊乱症状称为低位前切除术综合征(low anterior resection syndrome，LARS)[4]。尽管LARS是一个重要且常见的术后并发症，但近期一项对结直肠外科医生的调查显示，临床医生对LARS临床表现、发病机制和治疗方式的认识不够全面[5]。LARS症状广泛，发病机制也不明确,国际上暂无标准的临床诊断和治疗共识。因此本文就直肠癌术后LARS的发病机制、诊断及治疗进行综述，希望能提高临床医生对LARS的重视，对术后出现LARS的患者进行早期诊断和治疗。

一、LARS的定义及发病机制

LARS既往被定义为直肠前切除术后发生的肠道功能障碍，对患者术后生活质量产生负面影响的一系列综合征。有研究者根据症状不同将其分为急迫失禁型和排空障碍型[6]。根据2020年的最新国际共识，LARS的定义为直肠癌患者行LAR术后，出现的肠道功能障碍(包括大便排空障碍、大便急迫、大便失禁、大便性状改变、大便遗漏、反复排便时或排便后疼痛、里急后重以及其他难以预测的肠功能改变)，患者应具备上述8个症状之一，并对患者的社交、日常生活、情绪及精神等产生了负面影响，从而导致患者术后生活质量下降的综合征[7]。LARS的发病机制目前尚不明确，结合既往研究，总结可能的发病机制如下。

1.手术损伤:随着微创外科的发展，腹腔镜LAR术已成为直肠癌的标准术式，但直肠肿瘤位于盆腔，手术空间狭窄，操作空间较小，手术过程中的操作及牵拉，均会不可避免地损伤肛门括约肌及周围神经，从而导致术后肠道功能改变。LAR术式在切除肿瘤后，经肛门置入圆形吻合器行肠吻合术，但有研究指出，经肛门置入吻合器的吻合方式会直接损伤肛门内括约肌，该研究为不同材质吻合器的对比，均经肛门置入吻合器，传统吻合器吻合的患者肛门静息压力显著低于使用生物可降解吻合环吻合的患者，超声内镜检查发现，部分患者的肛门内括约肌断裂，证实不同材质的吻合器对肛门括约肌的损伤程度不同[8]。肛门内括约肌结构或神经的损伤会导致被动的排便失禁，这可能是出现大便无意识遗漏的原因，因此在手术操作过程中应尽量避免括约肌及神经的损伤。

2.“新直肠”功能改变：直肠是储存粪便的部位，也是排便反射的感受器，直肠肿瘤切除后，行结肠肛管吻合或结肠直肠吻合形成“新直肠”。“新直肠”的痉挛性运动过度和容量减少，可能是患者出现LARS的基础。因结肠与直肠生理结构不同，“新直肠”容量和顺应性均小于直肠，储备量明显减少，少量的粪便即引起”新直肠”收缩或痉挛，从而引起大便急迫、大便遗漏、大便失禁等肠道症状[9]。此外，手术过程中损伤自主神经，吻合口近端的结肠失神经支配，引起近端结肠动力增加，而远端直肠的抑制缺失，从而导致“新直肠”过度运动，这可能是引起术后大便急迫的原因。

3.新辅助治疗：手术前行新辅助治疗可使肿瘤降级、降期，甚至达到完全缓解，能够有效提高直肠癌的局部控制率以及肛门括约肌保留率，是局部进展期直肠癌的标准治疗方式。但Dulskas等[10]研究发现，新辅助治疗是发生LARS的唯一重要危险因素，该研究纳入了2010～2015年立陶宛国家癌症研究所接受直肠癌LAR术的患者，所有患者均进行了LARS评分及Wexner评分(大便失禁评分)，通过单变量统计分析，证实术前放化疗是术后排便改变的危险因素，这和其他学者的研究结论相似[4, 11]。究其原因，可能是放疗导致直肠组织损伤，引起直肠功能障碍，从而使LARS的发生率增加。

4.肿瘤及吻合口位置：直肠癌的手术方式主要根据肿瘤距肛缘的距离而定，手术原则以根治性切除为前提，远端切缘距肿瘤下缘至少2cm，吻合口位置与肿瘤位置密切相关。研究显示，肿瘤高度降低1cm，重度LARS的发生率增加1.29倍[12]。左芦根等[13]研究发现，吻合口距离肛缘<5cm是影响LARS好转的独立危险因素，吻合口位置越低，术后发生LARS的可能性越大。一项关于LARS患病率及危险因素的Meta分析显示，低位肿瘤及低吻合口对术后肠功能有显著负面影响，残留直肠≤4cm的患者发生LARS的风险为残留直肠>4cm患者的4.6倍[14]。分析原因可能是吻合口位置越低，手术中损伤肛门内括约肌、直肠壁内神经丛等可能影响排粪的组织结构的可能性越大，术后出现LARS的风险则越高。

5.其他因素:有研究指出,术后出现吻合口并发症，尤其是术后出现吻合口漏与LARS的风险增高存在明显的相关性[15]。预防性回肠造口是否为LARS的危险因素，目前尚存在争议。Gadan等[16]进行了一项多中心随机临床试验，对行预防性回肠造口的患者进行了12年的随访，结果显示，造口组大便失禁的发生率高于无造口组。但也有研究指出，预防性回肠造口不影响肛门直肠功能[4]。对于肿瘤位置较低或新辅助治疗后手术的患者，预防性造口可预防或减少术后吻合口漏的发生。比较术后LARS与吻合口漏的发生风险及后果，吻合口漏的风险明显高于LARS的风险,因此应根据患者肿瘤的位置和情况，个体化拟定手术方案。女性、术前麻醉分级等可能也与术后LARS的发生相关，但目前研究数据较少，还需大量的随机临床试验来证实。

二、LARS评分

为了便于评估LAR术后患者排便功能障碍的严重程度，Emmertsen等[17]开发了LARS评分，该评分为直肠癌LAR术后肠功能障碍的评分量表，共包含5个条目，即排气失禁、稀便失禁、每日排便次数、里急后重感和排便急迫感。5个条目总分为42分，0～20分为无LARS，21～29分为轻度LARS，30～42分为重度LARS。LARS评分的信度及效度已在国际上得到证实[18]。曹兰玉等[19]也对LARS评分汉化版进行了初步评价，证实其是评估LARS的有效量表。因此，LARS评分可用于对直肠癌术后患者进行初步筛查，以便早期对出现LARS的患者进行诊断和治疗。

三、LARS的治疗

LARS包含的症状较多，LAR术后出现的肠道功能障碍都可以纳入LARS，但目前缺乏有效的治疗方案，治疗主要以改善肠道功能为原则。目前LARS的治疗方式包括以下4种。

1.药物治疗：LARS的药物治疗除止泻(洛哌丁胺)、解痉(山莨菪碱)等对症支持治疗之外，近期研究报道，血清素5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂能有效改善患者的肠道功能障碍。日本曾进行了一项随机对照实验，该实验纳入的所有病例每天均摄入雷莫司琼(5-HT3受体拮抗剂)，比较药物摄入之前和摄入1个月后的术后排便功能，发现使用雷莫司琼后，患者平均大便失禁评分从12.3分降至9.3分，每日排便次数平均值从10.8次降至5.7次，与排便功能障碍相关的所有参数均有明显改善[20]。但5-HT3治疗LARS的有效性仍需更多的研究来评估。

2.肛门灌洗：预防性或治疗性的肛门灌洗治疗可改善直肠癌术后患者的生活质量。Rosen等[21]进行了一项随机临床试验，比较了直肠癌术后即预防性接受肛门灌洗治疗的患者与仅行支持疗法的患者，结果显示治疗组每日(日间、夜间)排便次数明显减少，术后1个月、3个月平均LARS评分也明显低于对照组。Martellucci等[22]也证实了经肛门灌洗治疗可显著改善患者的大便失禁和生活质量。LAR术后的患者，尤其是合并高危因素的患者，可以在术后早期即进行肛门灌洗治疗，但肛门灌洗所需的最佳水量、冲洗的时间间隔、长期安全性以及是否可用为终身治疗的问题仍然需要更多大样本量的研究来解答。

3.骶神经刺激(sacral neurostimulation，SNS)：SNS包括短期间断SNS和长期持续SNS(需置入骶神经电刺激装置)，是治疗肛门直肠疾病的有效方法，尤其是对排粪失禁、便秘等有明显效果。该治疗分为两个阶段，首先是外周神经刺激阶段，如果在10～28天的试验刺激中，大便失禁发作改善≥50%，则进行永久性置入，试验期和永久性置入都可以在门诊镇静、局部和全身麻醉下进行[23]。有研究者曾对11例LARS患者置入SNS装置，随访9个月后发现，通过神经刺激，所有患者的平均Wexner评分从17.7分降至4.6分，LARS评分从36.9分下降到11.4分[24]。Eftaiha等[25]的研究也得出了类似的结论。最新的Meta分析也证实了SNS治疗LARS不仅改善了肠功能障碍症状，还改善了生活质量[26]。虽然在研究中，没有患者出现并发症，但它仍然是一种侵入性手术，具有潜在的风险，如刺激器导线移位、感染和慢性疼痛等，因此应向患者充分说明风险，做好医患沟通。

4.盆底康复治疗:盆底康复治疗是无创治疗，操作简单，包括盆底肌肉训练、生物反馈训练和直肠气囊训练，已成为治疗大便失禁的标准技术。Liang等[27]的研究表明，行生物反馈治疗后，患者的Wexner评分、排便次数、和肛门直肠最大静息压均有显著改善。盆底康复治疗可恢复肛门括约肌的肌肉力量、协调性和收缩的时间，增加患者感知直肠扩张的能力，明显改善了LAR术后的肠道功能障碍。

四、展 望

LARS的发生、发展是多因素的，可严重影响患者的生活质量，对患者的精神、情绪及日常生活都造成了很大的影响。相较其他术后并发症，这种功能性的术后并发症还未引起结直肠外科医生的足够重视，以前认为LARS会在术后12个月有所好转，但长期研究表明,术后10年或更长时间仍会存在。对于LARS的预防，应将重点放在控制高危因素以及进一步深入明确LARS的发病机制中，由于目前暂无规范化的治疗方案，制定规范化的治疗方案也是下一步研究的重点，对于LAR术后的患者或者是存在高危因素的患者，应常规使用LARS评分量表对患者进行随访，了解有无LARS发生及其严重程度。目前LARS的治疗包括饮食调节、药物治疗、盆底康复治疗、骶神经刺激治疗等，由于这些治疗方案的研究都是小样本量的，所以每一项治疗方案都需要进行大样本量的研究来证实其治疗的有效性和安全性。