急性一氧化碳中毒迟发性脑病早期预测研究进展

李兴义，杨帆，满劲进，陈娟

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）是由于吸入过量一氧化碳（carbonic oxide，CO）引起的机体缺氧性疾病，发病率居我国生产生活和职业生产中毒前列[1]。ACOP患者可在最初的临床症状缓解后，即经过2～60 d的“假愈期”后再次出现以痴呆、运动障碍为主的神经功能损伤症候群，称为急性一氧化碳中毒迟发性脑 病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）[2]。该病病程长、治疗困难、致残率高，发病机制尚不明确。

DEACMP发生时已有大量神经元凋亡坏死，此时行积极治疗其已丧失的神经功能也难以恢复[3,4]。因此在中毒早期阶段及时识别风险并进行有效干预是挽救DEACMP 的关键。近年来众多学者从临床特征、实验室指标、神经电生理、影像学检查、遗传易感性等方面对DEACMP 早期预测进行了探究，现就其研究成果综述如下。

1 临床特征

早期临床特征可影响ACOP 患者的预后。年龄＞40.5 岁、CO 暴露时间＞4.8 h 的患者明显易患DEACMP[5]。早期意识丧失可影响DEACMP 的发生，其初始格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分越高，后期发生DEACMP的可能性就越小，GCS＜9分可作为独立危险因素[6]。此外，早期巴宾斯基反射阳性、瞳孔反射缺乏等体征对提示DEACMP的发生也有一定的帮助[7,8]。

2 实验室指标

2.1 S-100β蛋白

中枢神经特异性蛋白S-100β是同型二聚体胞质钙结合蛋白家族的一员，其在血清中的表达水平可客观反映中枢神经系统损害程度[9]。Amal等[10]进行的前瞻性研究发现在CO 中毒早期，重度中毒组和DEACMP 组患者的血清S-100β蛋白水平显著升高，以 血 清S-100 β 蛋 白 浓 度≥0.67 μ g/L 预 测DEACMP 发生的敏感性为100%，特异性为77.3%，认为早期血清S-100β蛋白水平可评估CO中毒的严重程度，并且可作为预测DEACMP发生的标志物。

2.2 轴突导向因子-1（Netrin-1）

Netrin-1是一种能够调节血管生成及控制神经元向中枢神经系统受损区域迁移的蛋白质，具有抗炎、抑制神经元凋亡的作用[11]。Kamil 等[12]发现在CO中毒急性期DEACMP组患者血清Netrin-1水平显著低于非DEACMP 组，以血清Netrin-1 水平＜432 pg/mL 预测DEACMP 发生的敏感性为68.5%，特异性为86.0%。推测高血清Netrin-1 水平可能对DEACMP 的发展起到了保护作用，早期Netrin-1 水平测定有助于鉴定出DEACMP的高风险患者。

2.3 和肽素

和肽素是精氨酸加压素前体C 肽尾端部分的裂解产物，其在血浆中的浓度与多种疾病的病情评估和预后显著相关[13]。Pang等[14]进行的前瞻性研究发现CO中毒早期血浆和肽素浓度在意识障碍组显著高于意识正常组；在DEACMP组的水平也显著高于非DEACMP组，以血浆和肽素浓度＞40.5 pmol/L预测发生DEACMP 具有较高的敏感性和特异性，可能成为DEACMP的预测新指标。

2.4 其他血液学指标

研究还发现其他与DEACMP 相关的血液学指标。Coskun[15]认为平均血小板体积、红细胞分布宽度有助于评估DEACMP 的危险分层。研究报道[16]CO中毒后异常高的血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）及其同工酶CK-MB 和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平预示DEACMP 发生风险增高，血清CK 的初始浓度超过1606 U/L 可作为DEACMP 的独立预测因子。Moom 等[17]发现心衰标志物血清氨基末端脑钠肽前体可以预测CO中毒的长期神经系统的不良预后。陈建霞[18]发现DEACMP 患者伴有明显血浆CO 减低和高迁移率组蛋白B1 表达上调，监测两者的动态变化有助于早期预测DEACMP。Di 等[19]发现早期动态监测血清胶质纤维酸性蛋白有助于DEACMP 的预测。Jong等[20]认为ACOP患者的早期血清乳酸水平与中毒严重程度有关，血清乳酸水平≥5.7 mmol/L 可预测长期神经系统预后不良。

3 神经电生理检查

3.1 脑电图

大多数DEACMP患者脑电图常呈广泛慢波活动，表现为α、β波节律减慢或消失，出现低至中波幅θ、δ波[21]。王传升等[22]发现中、重度CO 中毒患者脑电图异常发生率明显增高，而发生DEACMP 患者组的脑电图异常率呈较高-较低-最高的发展过程，此与ACOP患者经过无症状的“假愈期”后出现DEACMP症状的过程基本一致。脑电图检查能客观评估CO中毒后脑损伤严重程度，早期动态监测有助于DEACMP的预测。

3.2 脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）

BAEP 能较敏感的评估脑干功能损伤程度。DEACMP 的脱髓鞘病变可造成脑干功能损害。穆俊林等[23]对66 例ACOP患者进行动态BAEP检查，发现DEACMP 组的BAEP异常率显著增高，表现为除了I～III波峰间期外，其余各波的潜伏期和波峰间距均明显延长，在CO 中毒早期和中毒后27～30 天BAEP异常率最高。在此基础上临床医生可通过动态BAEP检查来评估DEACMP发生的风险。

4 影像学检查

DEACMP 的典型病理改变为苍白球对称性软化灶和脑白质广泛脱髓鞘[24]。影像学检查是中枢神经系统的重要检查方法，头部CT检查能显示严重状况下双侧大脑白质、苍白球区的弥漫性低密度病灶，MRI扫描可早期发现脑白质和苍白球区在长T2加权像下的对称性高信号病灶。Du 等[25]发现早期使用大脑综合CT评分可识别出潜在的DEACMP高风险人群。

4.1 扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

DKI是一种先进的非高斯扩散成像技术，通过测量平均峰度、轴向峰度等参数指标，可准确地反映脑组织微观结构改变。张艳利等[26]对75 例ACOP 患者进行DKI 扫描，结果显示DEACMP组患者半卵圆中心、胼胝体膝部及额顶叶白质的轴向峰度值较非DEACMP 组明显升高，使用ROC 曲线评价DKI 参数值发现，以半卵圆中心前部轴向峰度值＞1.05 可有效预测DEACMP 发生。结果证明ACOP 患者脑白质DKI 参数值升高与DEACMP 的发生关系密切，DKI 检查可作为DEACMP 的早期预测方法。

4.2 磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）

DWI对水分子热运动敏感，可在微观水平较好地反应活体组织功能状态。Moom等[27]发现DWI异常是CO中毒长期神经系统预后不良的危险因素，急性期表观扩散系数值的下降有助于预测DEACMP的发生。Sang等[28]进行了一项回顾性研究，发现以CO 中毒急性期DWI 检查发现急性脑损伤病变来预测DEACMP 发生的敏感性和特异性分别达到75%和90%。临床工作中可通过早期DWI检查识别发生DEACMP的高风险。

4.3 氢质子波谱成像（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）

1H-MRS 通过对人体内N-乙酰天门冬氨酸（N-Acetyl Aspartate，NAA）、胆碱（choline，Cho）、肌酸（Creatine，Cr）等代谢物进行定量或半定量检测，能准确反映被检查部位的代谢信息。Kuroda 等[29]运用1H-MRS 监测ACOP 患者脑白质代谢情况，发现在中毒1 周内DEACMP 组脑白质的NAA/Cr 值显著低于非DEADMP 组，到1 个月时DEACMP 组Cho/Cr 值升高，而NAA/Cr 值更低，并且最终结局差的患者可出现乳酸峰。结果表明中毒1周内行1H-MRS检查有助于预测DEACMP的发生，1个月时行1H-MRS检查有助于评估患者的长期预后。

5 遗传易感性

越来越多研究显示DEACMP 具有遗传易感性。李晟等[30]认为ACMP 的中枢神经脱髓鞘损伤可能与HIF-1α的rs4899056基因位点变异与有一定联。有研究提示LRCH1 基因的rs153917、rs17068697、rs9534475、rs2236592位点与DEACMP易感性相关[31]；而LRP1B 基因的rs1541976 位点的基因多态性在DEACMP发病中具有性别发病的遗传易感性，其C等位基因型男性ACMP 患者易发生DEACMP[32]。随着众多遗传易感相关基因位点的发现，给DEACMP 的预防、治疗等提供了新的理论依据和靶点。

6 其他检查

研究报道[33]CO 中毒后6 h 内的心电图提示QTc 延长是DEACMP 的预测因子。刘倩等[34]发现早期监测脑氧利用率可作为预测DEACMP 发生的参考指标。另有学者认为[35]乳酸清除率联合脑电双频指数的动态监测对DEACMP 有很高的预测价值。

7 小结

由于缺乏明确有效治疗手段，高发病率、高致残率的DEACMP仍是困扰着神经科医生的一大难题，本文就近年来对其早期预测的研究做一总结，以期为早期识别和有效干预提供更多临床依据，以改善患者长期预后。