瘦素抵抗与糖尿病相关研究进展

荣灿 胡云

瘦素是由肥胖基因编码、脂肪细胞分泌的一种细胞因子，它能把外周能量信号传递给下丘脑,从而调节能量平衡。瘦素功能紊乱和瘦素信号异常导致的瘦素抵抗与肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱的发生发展密切相关。本文就瘦素抵抗与糖尿病、代谢综合征相关研究进展进行综述。

1 瘦素概述

1.1 瘦素与瘦素受体(LepR) 瘦素由167个氨基酸组成，在脂肪细胞分泌瘦素的过程中，切除其由21个氨基酸组成的N端信号肽，形成具有生物活性的瘦素。瘦素在大网膜、肠系膜、后腹膜以及皮下脂肪细胞中均有较高表达。此外，骨骼肌、胃上皮、骨骼和心脏等部位也有少量合成。瘦素的分泌具有昼夜节律性，呈脉冲式释放，夜间20:00至次日凌晨3:00为分泌高峰，之后下降，至中午最低[1]。

瘦素通过与LepR结合发挥生理功能。LepR为单跨膜受体，属于1型细胞因子受体超家族成员，分为短型受体LepRa、LepRc、LepRd、LepRe、LepRf以及长型受体LepRb共6种异构体亚型。其中，LepRa在脉络丛和脑微血管中呈高表达，结合并转运瘦素，使瘦素通过血脑屏障进入脑脊液。LepRb主要表达于下丘脑多个与摄食相关的神经核团区，起信号传导作用，其他4种异构体分布于中枢神经系统、脂肪、肝脏、胰岛、心脏等，发挥不同的作用[2]。

1.2 瘦素与糖代谢 瘦素是糖代谢的重要调控因子。在中枢，瘦素主要作用于下丘脑弓状核(ARC)。ARC内含有2类神经元：刺鼠相关蛋白(AgRP)/神经肽Y(NPY)神经元和阿黑皮素原(POMC)/可卡因-苯丙胺调节转录因子(CART)神经元。瘦素能激活POMC/CART神经元，抑制AgRP/NPY神经元，减少摄食，增加能量消耗，减少肝细胞葡萄糖释放，并介导PI3K信号通路，增加胰岛素敏感性，降低血糖[3-4]。当机体发生低血糖时，瘦素还能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统，升高糖皮质激素和胰高血糖素水平，降低胰岛素水平，维持血糖稳定[5]。在外周，瘦素能抑制前胰岛素mRNA的表达，降低胰岛素基因启动子的转录活性，抑制胰岛素合成。瘦素还可通过增加胰岛B细胞腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)活性，激活ATP敏感型钾离子通道(KATP)，引起钾离子外流，抑制基础及葡萄糖刺激后的胰岛素释放[6-7]，参与葡萄糖稳态调控。

瘦素与BMI、体脂含量呈正相关。体脂含量增加可刺激瘦素合成分泌，进而抑制摄食、加快能量消耗。胰岛素可以刺激脂肪组织合成瘦素，而瘦素又作用于胰岛B细胞上的LepR，抑制胰岛素合成。瘦素与性别、年龄也密切相关。Rosenbaum等[8]的研究证实，女性瘦素水平高于男性，可能与女性皮下脂肪较厚和受性激素的影响有关。绝大部分研究认为，成年人随年龄增长，体内脂肪组织相对增加，瘦素分泌也随之增加，但老年人由于脂肪细胞分泌功能下降，瘦素水平比中年人显著减少。

1.3 瘦素抵抗 瘦素具有减少摄食和增加能量消耗的作用，瘦素缺乏可能导致能量代谢失衡，促进肥胖的发生。但研究发现，绝大部分肥胖者体内不仅不缺乏瘦素，反而水平很高，但这些瘦素却不能发挥生理效应，并且外源性瘦素替代也不能控制其体质量，这种现象称为瘦素抵抗。目前研究认为，瘦素抵抗的机制可能有以下几种：(1)血脑屏障转运异常：血脑屏障中的LepRa具有一定的饱和性，瘦素水平过高可使LepRa饱和，降低瘦素转运的效率[9-10]。另外，CRP可与LepRa结合，阻碍瘦素进入中枢神经系统，减弱其在中枢神经系统的生理作用[11]。(2)抑制性反馈系统失调：瘦素信号负向调控因子，如细胞因子信号转导负调控因子3(SOCS3)、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)过度表达时，瘦素活性和信号传导受损，导致瘦素抵抗[12-13]。(3)下丘脑炎症：高脂饮食刺激下丘脑产生炎症[14]，激活IKKβ/NF-κB信号通路。NF-κB通过作用于促炎位点增加SOCS3的释放，也可以直接作用于信号传导与转录激活因子3(STAT3)，阻止其磷酸化并阻断瘦素信号，促使瘦素抵抗发生[15]。(4)内质网应激：有研究表明，内质网应激发生后，LepRb磷酸化显著降低，STAT3活性完全消失[16]。Williams等[17]研究发现，内质网稳态重要调节因子X盒结合蛋白1(XBP1)的缺失可导致内质网应激和瘦素抵抗。

2 瘦素抵抗与代谢综合征、糖尿病的关系

2.1 瘦素抵抗与代谢综合征 代谢综合征是一组以高血压、高血糖、血脂紊乱、肥胖以及胰岛素抵抗为特征的代谢紊乱综合征。瘦素与肥胖关系密切，其中瘦素缺乏和瘦素抵抗都是肥胖的重要危险因素，但只有少数的早期儿童肥胖与瘦素缺乏有关，绝大部分肥胖者体内瘦素水平增加，但无法发挥生物学作用，而肥胖又促进瘦素分泌，从而加重瘦素抵抗。研究发现，肥胖者体内的瘦素水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、基础胰岛素水平呈正相关；在病态肥胖个体中，瘦素水平与HOMA-IR之间的相关性更为显著[18]。瘦素与高血压之间也存在显著关联，肥胖者的高瘦素血症会导致血压失调，并导致高血压，这使得瘦素成为高血压的潜在预测因素[19-20]。瘦素也是心脑血管疾病的重要危险因素，在临床实践中，瘦素对心血管危险分层有帮助。

代谢综合征在老年人群中的发病率明显增加。瘦素水平与老年代谢综合征的发生也密切相关。研究表明，随着年龄增长，老年人的脂肪细胞分泌瘦素的能力降低，瘦素水平相对缺乏，引起老年人脂肪增加。但有研究表明，老年男性肥胖者的瘦素水平是非肥胖者的2倍，提示瘦素抵抗仍然是老年人肥胖的基础。这可能与衰老后血脑屏障中瘦素转运受体的数目减少，瘦素向下丘脑传递信号的能力减弱，并且瘦素与下丘脑的受体结合后，引起SOCS3的表达增加，从而抑制瘦素的受体后效应有关[21-22]。

2.2 瘦素抵抗与糖尿病 T2DM主要表现为胰岛素抵抗、高血糖、高血脂，与肥胖密切相关。肥胖者体内存在内源性瘦素抵抗，瘦素水平增加，在高浓度瘦素长期刺激下，胰岛B细胞受体反应性下降，瘦素对胰岛素合成的抑制作用下降，胰岛素分泌增加，形成高胰岛素血症，引起胰岛素抵抗；反过来，高胰岛素血症又会加剧肥胖，导致瘦素分泌增加，进一步加重瘦素抵抗。对非糖尿病受试者的前瞻性研究发现，在随访期间，出现T2DM的男性其瘦素水平显著高于未出现糖尿病的男性，因此，瘦素可用来预测T2DM的发生发展[23]。对肥胖和糖尿病病人的研究发现，瘦素水平与血清胰岛素水平呈显著正相关。Moonishaa等[24]认为，血清瘦素可能是T2DM病人胰岛素抵抗的标志物。很多研究认为瘦素抵抗引起胰岛素抵抗，然而在肥胖的背景下，瘦素抵抗和胰岛素抵抗可能共存，并不一定互为因果，两者协同作用成为代谢性疾病的共同发病基础。

瘦素可以通过作用于下丘脑减少摄食和增强与胰岛素共同的信号传导通路，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。然而，在肥胖的T2DM病人中，由于瘦素抵抗、胰岛素抵抗常与肥胖共存，重组人瘦素补充治疗对T2DM病人的减重和血糖控制没有明显效果[25]。因此，从外源性瘦素治疗转移到内源性瘦素增敏治疗，将成为T2DM病人恢复葡萄糖代谢稳态的重要途径。

近年来，通过调节瘦素功能来治疗肥胖及其相关疾病(糖尿病、代谢综合征)的药物——Trodusquemine、DPM-1001和反义PTP1B成为研究热点。它们可以非竞争性或竞争性地抑制瘦素负向调控因子PTB1B的表达，兴奋瘦素信号传导通路，抑制食欲，减少摄食，降低体质量，并提高胰岛素和瘦素的敏感性，从而治疗糖尿病[26-28]。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，研究发现二甲双胍可以恢复肥胖大鼠对瘦素的敏感性[29]。Clemmensen等[30]研究发现，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素联合给药可以恢复肥胖小鼠对瘦素的敏感性，这可能是GLP-1通过中枢效应，作用于下丘脑组织，增加瘦素正向调控因子STAT3磷酸化和减少负向调控因子PTP1B磷酸化实现的。胰淀素与胰岛素共同分泌，参与调节能量平衡和葡萄糖稳态。多项研究证实，瘦素与胰淀素联合用药可以产生协同效应，能显著改善肥胖和瘦素抵抗大鼠的血脂、胰岛素和血浆葡萄糖水平[31-32]。瘦素与肠促胰岛素类似物(exendin-4)联用，也可以恢复肥胖小鼠的瘦素敏感性[33]。因此，瘦素与抗糖尿病药物的联合用药为T2DM病人提供了一种有效的治疗方法。另外，4-苯基丁酸和牛磺熊去氧胆酸可以通过降低大鼠下丘脑内质网应激，减少肥胖小鼠的体质量、食欲和瘦素抵抗，这可能成为治疗糖尿病的新途径[34-35]。

3 总结

近几十年，糖尿病的治疗方法有了重大进展，然而，以下丘脑为靶点的治疗方式尚未成功，瘦素成为其中的关键链接。瘦素抵抗常见于肥胖及其相关疾病，如胰岛素抵抗、糖尿病和代谢综合征，瘦素也成为这些疾病的综合标志物。通过瘦素干预，可以对这些疾病进行治疗和预防。但是，目前还需要更大样本的进一步研究和更长的随访时间来阐明它们在临床实践中的影响。