关节软骨损伤修复的临床研究进展▲

陆定贵 林佳杰 姚顺晗 唐毓金

(右江民族医学院附属医院骨外科，广西百色市 533000)

【提要】 人体软骨损伤后因软骨的自身修复能力有限，故常根据损伤特点而采取个性化治疗。临床上常用的治疗手段有保守治疗、手术治疗。保守治疗方法包括药物治疗、物理治疗、传统中医药治疗、肌内效贴等；手术治疗方式有关节镜下关节灌洗、微骨折术、自体骨软骨移植、同种异体骨软骨移植等。近年来，随着组织工程的发展，学者们尝试运用组织工程技术来修复软骨缺损，取得了一定的成效。临床上应根据患者的个体情况采取合理的治疗方案。

关节软骨损伤是常见的骨科疾病,多因外伤、骨性关节炎、关节手术副损伤等所致，临床主要表现为关节疼痛、活动功能障碍。因软骨组织的自身修复能力有限，发生急性损伤后如不及时治疗，软骨组织的退变会明显加速，诱发创伤性关节炎，甚至骨性关节炎。大面积软骨损伤是指软骨损伤面积>4 cm2的创伤，由于软骨损伤后难以修复，年龄较大的患者需要行人工关节置换，而年龄较小的患者行人工关节置换不是理想选择，需要有促进关节软骨损伤修复的策略和方法使关节功能恢复。现就关节软骨的解剖特点、生理特征以及创伤性软骨损伤的修复方法、临床研究进展进行综述。

1 关节软骨的解剖学特点

关节软骨是关节的基本构造，在运动时其可以起到减少关节面的摩擦、传导及缓冲应力的作用。关节软骨多数由透明软骨构成，少数为纤维软骨，其厚薄因不同的年龄和不同的关节而异，通常为2～7 mm，膝关节负重面软骨厚度平均为4～6 mm[1]。关节软骨由软骨细胞和细胞外基质组成，外形类似半透明有弹性的结缔组织。其一端附着在骨质上，另一端朝向关节面。自关节腔面向深部，关节软骨按组织层次可分为：(1)浅表区，厚约40 μm，易剥离；(2)中间区或过渡区，厚约500 μm；(3)深区或辐射区，为关节软骨最厚部分，约40 000～60 000 μm，不同部位差别较大，其中膝关节最厚；(4)钙化软骨区,将透明软骨与软骨下骨隔开，关节软骨分层排列显示关节软骨生物力学变化[2]。

滑膜关节的软骨属于透明软骨，由基质和软骨细胞组成，基质主要由蛋白多糖、Ⅱ型胶原构成，胶原与蛋白多糖分别占组织干重的60%和35%，而软骨细胞约占5%[3]。

2 关节软骨的损伤特点和类型

软骨细胞分散在胶原纤维间，其形态由浅层向深层逐渐从扁平样向椭圆或圆形样改变。软骨细胞主要依靠细胞外基质分泌形成的生长因子、细胞因子、基质金属蛋白酶及抑制因子，以及自身的分子结构维持功能和形态[4]，一旦细胞外基质中这些营养物质的合成和降解的动态平衡被打破，就将导致骨性关节炎的发生。造成关节软骨损伤的原因多种多样，主要包括剪切暴力及挤压的急性损伤，以及长期高负荷、大运动量对关节造成的慢性磨损。而长期缺乏运动也会引起关节软骨发生退行性变。

人类关节软骨损伤的修复程度与缺损的类型直接相关，直径<2 mm的关节损伤后修复组织外观与正常透明软骨相似；直径>3 mm的损伤不能完全修复，常由纤维软骨填充修复；而直径>6 mm的全层软骨损伤不但不能修复，还会进一步引起周围的骨壁、软骨损伤退变，形成更大的缺损空洞并造成关节软骨的塌陷。

临床上根据诊断及治疗的需要，将关节软骨损伤分为不同的类型和级别。按损伤厚度分为部分厚度软骨损伤以及全层软骨损伤，前者损伤深度不超过软骨钙化层，后者则超过软骨钙化层。关节镜下关节软骨损伤可作如下分级。(1) Outerbridge分级：Ⅰ度，表面轻度的水泡(软化和肿胀)；Ⅱ度，直径小于1 cm的毛糙和浅表溃疡、纤维化；Ⅲ度，损伤直径大于1 cm的深溃疡,无软骨下骨暴露；Ⅳ度，全层撕裂合并软骨下骨暴露。(2)国际软骨修复协会软骨损伤分级系统分级：Ⅰ度，表浅的、钝性的缺口和表浅的开裂；Ⅱ度，损伤<软骨厚度一半；Ⅲ度，损伤≥软骨厚度的一半但未达到软骨下骨；Ⅳ度，全层撕裂合并软骨下骨暴露[5]。

3 关节软骨损伤的保守治疗

关节软骨损伤的传统保守治疗方法主要是预防关节软骨损伤的继续进展、促进关节软骨的修复，适用于软骨部分损伤的患者。治疗方法包括药物治疗、物理治疗、传统中医药治疗、肌内效贴等。

药物治疗分为口服和关节内局部给药。口服药物分为止痛药和促进软骨修复药物，前者如非甾体类抗炎药起到缓解疼痛、改善关节症状的作用；促进软骨修复药物主要为氨基葡萄糖、硫酸软骨素，常作为预防软骨退变和软骨损伤修复术后的补充治疗。通过外源性摄入氨基葡萄糖，使关节内氨基葡萄糖含量恢复平衡状态，刺激软骨细胞合成蛋白多糖和胶原纤维，生成软骨基质。氨基葡萄糖和硫酸软骨素的应用，能显著改善中重度软骨损伤患者的症状[6]。关节内给药包括玻璃酸钠、透明质酸钠、医用三氧、硫酸软骨素等。玻璃酸钠和透明质酸主要起到润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质、水电解质扩散及运转，促进软骨损伤修复的作用。然而，采用口服药物联合关节腔内局部给药，仍无法改变软骨损伤后的关节退变进程。

近年来，富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)成为治疗软骨损伤的热门研究方向。PRP是通过提取自体血浆内的血小板，其富含大量的生长因子，可以使组织中细胞和基质再生，从而促进组织修复。动物实验研究发现[7]，通过在软骨损伤处植入PRP，12周后软骨缺损区域明显缩小。缺损区域出现类软骨细胞，排列整齐、成柱状分布，非常接近正常软骨组织。PRP富含的生长因子和炎症调节因子，可促进组织修复并调节炎症,对重新建立关节的动态平衡产生积极影响[8]。PRP有望作为可注射性支架用于软骨组织工程。

物理治疗即物理因子治疗，包括脉冲式超声、脉冲电磁场、干扰电、高能量激光等，是一种无创、安全的治疗方法。这些物理因子的主要作用为延缓关节软骨内的Ⅱ型胶原降解，减轻关节软骨细胞外基质的损伤程度，加速软骨细胞的增殖，增加骨密度，并且还能促进前软骨干细胞向成熟软骨细胞增殖分化，因而促进软骨的再生与修复[9]。

祖国医学定义关节软骨损伤为“痹症”“骨痹”的范畴。痹者闭也，以气血为邪之所闭，不通而痛，气滞血瘀为病机关键。辨证施治采用散瘀活血、消肿止痛、舒筋活络、通血脉[10]。

肌内效贴起始于20世纪70年代，发源于日本，流行于欧美。该技术适用于各类运动损伤，且普遍延伸到其他专业的临床康复治疗中。肌内效贴为带有弹性的超薄透气胶带，根据需要可以剪切成不同形状，贴在需要治疗的皮肤、关节、肌肉上。与传统膏药和药贴相比，肌内效贴可以极大地减少皮肤过敏，且允许治疗部位自然活动。肌内效贴的主要作用是缓解疼痛，改善循环及减轻水肿，支持和放松软组织，增强关节稳定性等，防止关节退变[11]。

4 关节软骨损伤的手术治疗

对于较大的关节软骨缺损，可以采取微创性的手术操作进行修复。手术方式包括关节镜下关节灌洗、微骨折术、自体骨软骨移植、同种异体骨软骨移植。

4.1 关节镜下关节灌洗 关节灌洗贯穿于关节镜手术的整个过程,其作用是充盈关节腔隙，保持视野清晰。灌洗液的理化性质与关节液有明显不同, 关节灌洗有可能加速软骨修复，短期内临床症状改善明显，具有一定的安全性，但不能阻止关节的退变进程[12]。

4.2 微骨折术 微骨折术是采用克氏针在软骨下骨板上钻孔，以打通软骨下骨髓腔，通过炎症作用，刺激骨髓腔的干细胞迁移并定植于损伤区。在微骨折术治疗全层关节软骨缺损动物模型研究中，组织学观察可见软骨缺损区有较多的组织覆盖，成分主要为纤维组织[13]。微骨折手术配合关节镜下操作，在软骨损伤区钻洞，使骨髓腔来源的干细胞与血液凝结成血凝块，从中可分化为软骨细胞，从而提供替代性的软骨。该技术操作方便、方法简单，对急性或慢性软骨损伤，均可不同程度地改善患者的关节功能和减轻疼痛症状。微骨折术的治疗效果与患者自身的修复能力直接相关，年轻患者通常恢复较好，而年龄越大则恢复得越慢。微骨折术后的软骨生长取决于损伤区血凝块中干细胞的数量，因此认为提高干细胞的数量可以提高手术成功的概率[14]。微骨折术常产生纤维软骨，纤维软骨与周围的天然组织整合不一致，与透明软骨相比具有较低的力学性能。动态压缩载荷可促进新生组织软骨的发生和成熟，在体外模拟微骨折模型中产生更多透明样软骨，并改善与周围组织的整合。微骨折术后控制负荷有助于促进更多透明样软骨修复组织的形成。微骨折术是大面积(损伤面积>4 cm2)、全厚度软骨缺损的主要治疗方法[15]。

4.3 自体骨软骨移植 自体骨软骨移植是修复软骨缺损的一种可靠方式,主要从对关节功能影响较小的区域，如非负重区取出骨软骨柱移植填充到负重区缺损处,术后行关节支具保护、功能锻炼[16]。修复的结果以透明软骨为主,愈合较快,但受制于供区材料来源，因此适用于小面积软骨缺损(缺损面积<2 cm2)、职业运动员软骨缺损、合并骨量丢失的软骨缺损。缺点是可能造成供区的并发症。

自体骨软骨移植的主要技术要点[17]：(1)一般在关节镜下选用圆柱状的测量棒确定所需移植物的个数和直径，获取长度为10～15 mm的柱状骨软骨块。(2)可供取材的部位为膝关节的非负重区,如股骨髁间内、外侧滑车嵴和髁间窝等处。(3)采用直径略小的取材套管在受区制造一个圆柱形的骨软骨孔洞，其长度、角度、直径与柱状骨软骨块相匹配。(4)将取材得到的移植物植入骨洞，轻轻敲压移植物，使其表面与周围的关节面平齐，可低于周围关节面,但是不应超过2 mm，否则不利于移植软骨的一期愈合。(5)切忌用力过猛,以避免造成软骨细胞损伤。(6)需保证移植物与受区骨床的松质骨紧密接触，才能促进其与受区的骨软骨愈合。(7)供区需填塞，或者用人工合成材料填充，以降低术后并发症的发生率。使用自体骨软骨移植填充可作为一期重建软骨面下的骨性支撑。由于供体骨软骨柱保留软骨、软骨下骨、松质骨，能够维持软骨与软骨下骨质的紧密贴合，具有软骨组织得以保持完整性、移植无免疫排斥等优点[18]。自体骨软骨移植的修复组织，其生物机械学性能、组织成分均明显优于微骨折术[19]。

在缺损面较小的情况下，自体骨软骨移植能恢复关节软骨的形状和高度，其主要应用在缺损直径<3 cm的全厚骨软骨缺损，而难以应用于大面积软骨缺损及对修复功能期望值较高的患者。自体骨软骨移植要求软骨下骨深度<6 mm，大移植块契合度差，容易造成移植的骨软骨植入后脱落。

4.4 同种异体骨软骨移植 自体骨软骨移植取材区域、范围、次数有限，而同种异体骨软骨移植可以很好地解决这些问题。异体骨软骨移植最大的优点是能够提供具有生物力学性能的透明软骨，特别是对于大块、特定形态结构部位缺损的替代，供体材料相对较易获得，软骨组织库的移植物来源充足，并可预制成各种形状和大小，可获得与损伤区完全匹配的骨软骨，在修复组织的区域匹配上有更多的选择，无供区损伤并发症。但异体骨软骨的缺点也非常明显，如免疫排斥反应，退行性变，骨软骨柱、软骨下骨的愈合障碍等并发症。自体、异体骨软骨移植各有优缺点，都具有独特的优势和应用价值，可促进关节软骨损伤的修复，能够不同程度地缓解疼痛、改善功能，尽管取得了一定的临床效果，但仍存在着很多问题，均有其自身的局限性。因此，需要通过更多的动物实验研究来寻求更理想的材料和组织的生物替代物[20]。

5 软骨组织工程

自“组织工程”的概念兴起以来，学者们一直在尝试运用组织工程技术来修复软骨缺损。软骨组织工程的目的就是模拟软骨修复的自然过程，即在预期部位通过对自体种子细胞、支架、细胞生物活性物质等的调控，促进软骨组织愈合，使软骨能够正常发挥并维持机械运动和一定的代谢作用[21]。

组织工程按合成来源，分为原位组织工程技术、体外组织工程技术。原位组织工程技术是在传统体外组织工程技术基础上发展起来的一种用于再生和修复的技术，其不依赖于外源种子细胞，而是通过各种新型支架材料并利用其自身特有的结构和理化性质,募集受损部位周边的干细胞迁移到损伤部位，从而完成损伤的原位修复[22]。原位组织工程技术为软骨的损伤修复提供了新的思路和方向,在软骨损伤修复中具有全新的应用价值。不论原位还是体外技术，都需要一定量的种子细胞，并使其趋化、迁移、定植于损伤区，才能发挥细胞的代谢功能和修复作用[23]。

6 总结与展望

综上所述，目前临床上用于治疗关节软骨损伤的方法越来越多，无论使用何种治疗方法，掌握其优势与缺陷，根据患者的个体情况、关节软骨损伤的机制及病理变化，采取个性化的治疗方案是处理此类疾病时考虑的重点和难点。此外，随着分子生物学、材料学、基因工程的快速发展，未来的软骨组织工程将会成为治疗关节软骨损伤的重要方法，但现阶段仍需进行更多、更深入的基础研究和临床实践探索。