固体分散体技术提高难溶性药物溶解度研究进展

孙嘉慧，唐海，杨美青，王利娜

（1.包头医学院，内蒙古包头 014000；2.江苏天士力帝益药业有限公司，江苏淮安 223003）

在药物制剂研发中，溶解度作为药物在胃肠道吸收利用的关键参数，高度影响药物的药动学和药代学[1]。目前40%已批准上市药物的溶解度很低，属于生物制药分类系统（BSC）的II 类和IV 类[2-3]。难溶性药物难以被机体吸收利用，导致其在胃肠道溶出度和生物利用度降低，个体内和个体间药代动力学变异性高，严重影响用药效果。目前，已经开发了多种增加难溶性药物的溶解度以提高其体内生物利用度的技术方法，例如固体分散体[4]、脂质体[5-6]、微粉化[7-8]、纳米化[9]、共晶体[10]等。口服用药作为一种常见的、无痛且易于操作的给药方式，有利于获得患者的依从性。在口服剂型中，固体分散体可以改善药物溶解度和生物利用度[11]，是常用的方法之一，可以通过相对简单且经济高效的方法获得，易于自我给药。本文就利用固体分散体技术提高难溶性药物溶解度进行综述，对固体分散体进行详细的介绍，并集中于固体分散体的分类及制备技术，对相关文献进行全面讨论。

固体分散体（Solid Dispersion，SD）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在赋形剂或者基质载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统[12]。

1 固体分散体分类

根据固体分散体中结合载体的性质，将固体分散体分为以下三类：

1.1 以晶体为载体

第一类固体分散体的载体基本是结晶的，例如尿素及糖。

固体分散体的首次研究是Keiji Sekiguchi 等人[13]于1961年进行的，他们利用简单的粉碎和筛分制备了磺胺噻唑与尿素的共晶混合物，经口服后磺胺噻唑血药浓度最快到达最大值，吸收和排泄量明显增加。这表明与原始制剂相比，以尿素为载体制备共晶混合物增加了磺胺噻唑的吸收利用，从而提高了生物利用度（Bioavailability， BA）。Madgulkar Ashwini 等人[14]利用熔融法分别制备克拉霉素与d-甘露醇、d-果糖、d-葡萄糖和d-麦芽糖固体分散体并进行释药动力学研究，结果显示，甘露醇100%溶液的溶解度较克拉霉素在水中的溶解度增加806 倍，克拉霉素SD 的溶出度在药物与甘露醇比例为1： 3 时得到提高，说明糖类作为固体分散制备中较好的亲水性载体，可提高难溶性药物的溶解度和溶出度。以晶体为载体制备的固体分散体具有良好的热力学稳定性，但较非晶体固体分散体溶解速率较低。

1.2 以聚合物为载体

第二类固体分散体以无定形聚合物为载体。聚合物载体包括聚维酮（PVP）[15]、聚乙二醇（PEG）[16]、羟丙基甲基纤维素（HPMC）[17]、乙基纤维素[18]、聚甲基丙烯酸酯[19]、淀粉衍生物例如环糊精（CD）[20]等。

Nagasamy Venkatesh Dhandapani 等人[21]利用超临界反溶剂法（Supercritical Anti-solvent）制备以β-CD为载体的头孢克肟SD 以提高溶解度，头孢克肟SD的溶出度比纯药物高6.77 倍。在另一项研究中Jafari等人[22]采用溶剂蒸发法制备以Eudragit E100 为载体的双氯芬酸钠SD，制得的固体分散体中双氯芬酸钠的溶解度（0.823 mg/mL）比纯药物（0.014 mg/mL）高约58.8 倍。在溶出度测定中，在pH 值为 1.2 条件下，2 h 后从SD 释放出的双氯芬酸钠约为60%，而同条件下纯药物的释放少于10%。在第二类固体分散体中，药物均匀分散在载体中并达到饱和状态，制备的SD具有较小的粒径和较强的润湿性，从而增加了药物的水溶性。

1.3 以表面活性剂为载体

在第三类固体分散体中，表面活性剂可单独使用或与其他亲水性载体组合使用以制备固体分散体。表面活性剂在固体表面上的吸附可改变药物的疏水性，从而降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力，被广泛用于改善水溶性差的药物的溶解度和生物利用度，并在制药工业中起着至关重要的作用。

Panda 等人[23]利用熔融法分别制备以Gelucire 50/13 和Poloxamer 188 为载体的波生坦SD，以改善该药物的溶解度和生物利用度。结果显示，与原药物相比，在基于Gelucire 50/13 和Poloxamer 188 为载体的波生坦SD 中波生坦的溶解度分别增加了8 倍和10 倍。此外，在1 h 体外溶出度测定中，有90%以上的药物从SD 中释放。表面活性剂还可用于制备难溶性抗癌药物固体分散体，如拉帕替尼[24]，利用溶剂旋转蒸发法（SRE）和热熔挤出（HME）制备固体分散体以提高拉帕替尼双磺酸盐（LB-DT）的溶出度和溶解度，经筛选当LB-DT、Soluplus®、Poloxamer 188 的重量比为1∶3∶1 时利用SRE 制备的固体分散体具有较高的溶解度（0.2 mg/mL）。

2 固体分散体制备方法

固体分散体的制备方法包括熔融法（Melting Method）、溶剂法（Solvent Method）和熔融溶剂法（Melting Solvent Method）。

2.1 熔融法

2.1.1 熔融技术（Melting Method）

熔融技术最早是由Keiji Sekiguchi 等人[25]于1961年提出的。其基本原理是将药物和亲水性载体的物理混合物直接加热至温度高于其共晶点而融化，然后在搅拌下将熔体冷却迅速固化，粉碎过筛后得到固体分散体，经加工得到所需剂型，这种方法的优点是简单经济。

2.1.2 熔融凝聚技术（Melt Agglomeration）

熔融凝聚技术是在旋转处理器中将含药物的赋形剂加入到加热的熔融载体中或者将药物、载体和赋形剂的混合物加热至载体熔点温度以制备固体分散体的技术方法。

Kothiya Madhvi 等人[26]利用熔融凝聚技术制备快速溶出的厄贝沙坦片剂，选择乳糖一水合物和甘露醇作为稀释剂，以PEG 4000 作为黏合剂，为了改善共加工的赋形剂的功能，掺入8%的交联聚维酮，与常规制剂相比显示出更快的溶出度。熔融凝聚技术具有不使用有机溶剂且处理时间短的优点。

2.1.3 热熔挤出技术（Hot Melt Extrusion： HME）

热熔挤出技术是提高难溶性药物溶解度和口服生物利用度的常用方法，其原理是将原料药与载体和增塑剂等辅料在设置的温度下熔融或软化，在螺杆的剪切作用下，减小粒径，同时药物和功能性辅料彼此进行空间位置的交换，达到分子水平的混合[27]。经HME 制备的中间体经过不同的处理可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂，广泛用于提高药物溶解度、掩盖不良气味、药物控释等方面。HME 是熔融法的新技术，与其他制备SD 的方法相比，其优势在于：药物在载体辅料中实现分子水平的分散，释药均匀持续，并能提高溶出度及生物利用度[28]；制备过程不使用有机溶剂，省去干燥的步骤；操作工艺简单，可实现连续化生产，提高生产效率；热力学相对稳定；可以制备靶向药物制剂将药物直接输送到作用部位，降低药物的毒性。

例如，使用热熔挤出技术增加齐墩果酸的溶解度和口服生物利用度[29]。以PVP VA64 为载体制备齐墩果酸SD，实验制备的物理混合物（2 h 为45%）与原料药（2 h 为37%）相比，该SD 的溶解性更好（10 min 内释放90%药物），此外，SD 的AUC0-24h[ （1 840±381.8） ng·h/mL] 和Cmax（498.7 ng/mL） 较 原 料 药[ （761.8±272.2） ng·h/mL 和 （89.1±33.1） ng·h/ mL]分别提高了2.4 倍和5.6 倍。这是由于在HME 的熔融与剪切作用下，齐墩果酸在PVP VA64 中以无定形分散，从而具有良好的溶解度及生物利用度。目前上市的利用热熔挤出技术制备的药品有伊曲康唑、非诺贝特、盐酸二甲双胍。

2.2 溶剂法

2.2.1 溶剂蒸发技术（Solvent Evaporation）

溶剂蒸发技术是制药工业中常用的用于改善水溶性差的药物溶解度的方法之一。该方法的基本原理是将药物与载体溶解在挥发性溶剂中以进行均匀混合，再通过恒定搅拌下蒸发溶剂获得固体分散体，将SD 粉碎过筛经不同工艺制备成制剂。

溶剂蒸发技术最早是由Taro Tachibana 等人[30]在1965年使用的。将药物β-胡萝卜素与载体PVP溶解在有机溶剂氯仿中，混合均匀后将溶剂完全蒸发以形成固体分散体，并将其粉碎过筛干燥。在Adeli Ehsan 的研究[31]中，利用溶剂蒸发技术制备阿奇霉素与PEG 6000 的固体分散体（比例为1∶7），结果显示，1 h 后从SD 中释放的阿奇霉素超过49%。该方法所需蒸发温度较低可以避免药物和载体的分解。利用溶剂蒸发技术制备的药物还有替卡格雷[32]、氟比洛芬[33]。

2.2.2 喷雾干燥技术（Spray Drying）

喷雾干燥技术是最古老的干燥技术之一，特别是对热敏性药品进行干燥。该方法是将药物溶解在合适的溶剂中，并将载体溶解在水中，利用超声或其他方式将两种溶液混合至溶液澄清，将进料溶液通过高压喷嘴在干燥室中喷雾以形成小液滴，通过调节喷嘴控制液滴大小，进一步控制颗粒的粒径、黏度和形态，形成纳米或微米尺寸的颗粒[34]。喷雾干燥技术的优势在于：（1）干燥速度快，适用于热敏性材料；（2）制备的固体分散体有良好的均匀度及流动性；（3）制备过程简化，易操控。常用于中药提取液的干燥、制粒及颗粒的包衣。

在临床中，喷雾干燥技术已被广泛应用于制备固体分散体以改善难溶性药物溶解度。例如，在Maikel Herbrink 等人的研究中[35]，通过喷雾干燥技术制备尼洛替尼固体分散体以增加溶解度，在药物与Soluplus®重量比为1∶7 时，尼洛替尼的溶解度（945 ug/mL）与纯药物（1.5 ug/mL）相比提高了630 倍，这是由于SD 中尼洛替尼为非晶体状态。JaywantN.Pawar 等人[36]通过喷雾干燥技术以Soluplus®为载体制备蒿甲醚固体分散体，1 h 后，SD中蒿甲醚释放率为82%，较原料药（释放率为20%）高4.1 倍。表明喷雾干燥技术是用于制备SD 以改善疏水性药物的溶解度和生物利用度的有效技术。此外例如螺内酯[37]、缬沙坦[38]均通过喷雾干燥技术提高了溶解度。

2.2.3 冷冻干燥技术（Freeze Drying）

冷冻干燥技术是将药物与载体溶解在溶剂中，然后将溶液在液氮中完全冷冻并冻干得到固体分散体[39]。该方法制备的SD 不易发生相分离，较为稳定，通常适用于热不稳定的药物，可以在干燥状态下稳定保存较长时间，但缺点是大部分有机溶剂冷冻温度很低并且升华过程中仍然保持冻结。冷冻干燥技术在药品处理过程中，将水分升华，既能保留细胞生物活性又能降低环境污染，有助于保障药品品质。

在抗癌药物依西美坦的研究中[40]，利用冷冻干燥技术制备以磷脂/脱氧胆酸钠为载体的依西美坦SD 以改善药物的溶解度和生物利用度。在Caco-2 细胞上进行表观渗透率研究，与原药物相比，制备的依西美坦SD 吸收转运高4.6 倍；在大鼠药代动力学研究显示，依西美坦在SD 中的AUC0-72h升高了2.3 倍。在另一项通过冷冻干燥技术制备氟他胺SD 以提高溶解度的研究中[41]，PVP K30，PEG 6000 及Poloxamer 407 被用作载体。溶出度结果显示，30 min 后，使用Poloxamer 407 制备SD 的溶出度（81.6%）高于PVP K30-SD （66.5%）和PEG 6000-SD （78.2%），且高于原药物（13.5%）。利用冷冻干燥技术制备的药物还有塞来昔布[42]，美洛昔康[43]，多西他赛[44]。

2.2.4 超临界流体技术（Supercritical Fluid： SCF）

超临界流体技术于1980年代末和1990年代初引入，其特点是在不使用溶剂的情况下生产出粒径范围较窄的制剂（微粒或纳米颗粒）。当温度和压力高于其临界点时，物质处于超临界状态。 SCF 的基本原理是将药物和载体溶解在超临界溶剂（例如CO2）中，并通过喷嘴以较低的压力喷入膨胀容器中，快速膨胀引起溶解的药物和载体的快速成核，导致在非常短的时间内形成具有所需尺寸分布的SD 颗粒[45]。CO2是制备不溶性药物SD 的合适溶剂，这主要是由于其临界温度低（31.04 ℃）和临界压力低（7.38 MPa），无毒，不易燃以及环境安全[46]。迄今为止，可以通过多种方法来执行SCF，例如超临界反溶剂技术（SAS）、超临界溶液快速膨胀技术（RESS）、气体反溶剂技术（GAS）。超临界流体技术的优点是可以最大程度地减少制备SD 的有机溶剂，更绿色环保。

为了改善厄贝沙坦的溶出度，Ehsan Adeli 等人[47]使用超临界反溶剂技术以Poloxamer 407 为载体制备SD，结果表明厄贝沙坦SD 的溶出度是纯药物的13 倍。在另一项研究中，以SAS 方法制备了芹菜素纳米晶体，与原料药相比，实验制剂的Cmax和AUC分别提高了3.6 倍和3.4 倍，表明生物利用度有所改善。在药物开发中，SCF 技术是增强水溶性差的药物溶解度和生物利用度的潜在方法。但目前应用较少，局限性在于大多数药物不溶于二氧化碳。

2.2.5 共沉淀技术（Co-Precipitation）

共沉淀技术是将载体和药物完全溶解在溶剂中形成溶液，然后加入抗溶剂引起药物与载体共沉淀，再将沉淀物过滤干燥得到固体分散体[48]。

在DalwadiSonali 等人的研究中[49]，以HPMC E 15LV 为原料，通过揉捏、喷雾干燥和共沉淀法制备水飞蓟素固体分散体，其中，通过共沉淀技术制备的水飞蓟素SD 溶解度较好（P＜0.05），较纯药物溶解度提高2.5 倍。

2.2.6 静电纺丝技术（Electrostatic Spinning）

静电纺丝技术是SD 技术与纳米技术的结合。其原理是药物与载体溶液通过微量泵泵入毫米级喷嘴，液滴克服表面张力后喷射细流，经溶剂蒸发后得到固体分散体[50]。静电纺丝技术可以生产出超细直径的纤维，省去粉碎筛分的过程。Lopez Felipe L 等人[51]利用静电纺丝技术制备以PVP 为载体的灰黄霉素固体分散体，通过X 射线衍射和差示扫描量热法（DSC）测量发现，制备的灰黄霉素SD 以无定形形态存在，且释药速度高于纯药物。在相对湿度＜25%的干燥器中储存8 个月后SD 依然稳定。

2.3 熔融溶剂法

熔融溶剂法最先由Arthur H.Goldberg 等人[52]研究，以琥珀酸为载体，甲醇为溶剂，制备了灰黄霉素SD 改善其溶解度。熔融溶剂法结合了熔融法和溶剂蒸发法，首先将药物溶解在合适的溶剂中，并掺入载体的熔体，再将混合无蒸发至干。该方法适用于高熔点药物。

Huanhuan Chen 等人[53]利用熔融溶剂法，以PEG 6000 为载体甲醇为溶剂制备10-羟基喜树碱（HCPT）固体分散体，制备的SD 能以1.21 mg/h 的恒定速率递送HCPT 12 h，体外累积释放度在90%以上。

3 结束语

固体分散体技术不仅在提高难溶性药物溶解度中效果显著，而且在药物缓控释研究中发挥着重要作用，选用适宜的载体及比例即可得到目标释药速率的固体分散体。固体分散体的制备工艺简单，其中喷雾干燥技术、冷冻干燥技术及热熔挤出技术已广泛应用。此外，固体分散体可制成多种口服剂型，服用便捷，患者依从性高。考虑到固体分散体稳定性差，在贮存过程中容易重结晶，导致溶解度降低。因此固体分散体稳定性问题可作为研究重点，对其老化机制及提高稳定性方法进行研究，以促进固体分散体技术更广泛应用。