抗结核药物性肝损伤患者感染指标的特征分析

陆霓虹 ，刘洪璐 ，陈杨君 ，杨 艳 ，杨永锐 ，杜映荣

（1）昆明市第三人民医院呼吸与危重症医学科；2）传染科；云南 昆明 650041）

抗结核药物导致的肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）在临床上较为常见，临床发生率约为10%[1]。抗结核药物导致的肝损伤会进一步加重耐药结核病的发生，从而降低治愈率[2]。本研究通过收集抗结核药物治疗的肺结核患者，以及肺结核并HIV 的患者，研究炎症指标变化与抗结核药物性肝损伤之间的关系，期待找到疾病规律，早期发现肝损伤，及早干预，降低抗结核药物性肝损伤对患者的危害。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取昆明市第三人民医院2018 年11 月至2020 年11 月收治的抗结核药物性肝损伤的患者，其中肺结核患者55 例，肺结核并HIV 患者39 例，并经医院伦理委员会批准（伦理编号：201902312），患者按照要求入组。

1.2 观测指标

外周血T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞计数，CD3%、CD4%、CD8%、CD4/CD8%），血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

1.3 入组标准

（1）肺结核患者诊断符合卫生部2018 年版中华人民共和国卫生行业标准《肺结核诊断（WS288-2017）》的相关规定[3]；（2）HIV 抗体检测：所有HIV 病例均经酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）初筛，阳性者送云南省疾病预防控制中心用蛋白印迹法（western blot，WB）确诊，AIDS 的诊断则按中华人民共和国国家标准《HIV/AIDS 诊断标准和处理原则》[4]；（3）抗结核药物性肝损伤诊断：患者使用2HRZE/4HR 抗痨治疗方案，在抗结核治疗过程中出现肝损伤，且与抗结核药的使用直接相关，诊断符合中华医学会结核病学分会制定的《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019 版）》[5]；（4）抗结核药物性肝损伤分级及分型均按照2019 版抗结核药物性肝损伤指南进行区分[4]。

1.4 排除标准

（1）既往有各类型肝炎（乙肝、丙肝、自身免疫性肝病、酒精肝等）患者；（2）有各类导致免疫功能低下的疾病（肿瘤、糖尿病等）；（3）接受免疫调节治疗（包括激素、免疫抑制剂等）的疾病，如风湿免疫系统疾病等；（4）其他导致肝损伤及免疫功能低下的疾病。

1.5 试剂及仪器

IL-6、PCT、SAA 采用化学发光法、CRP 采用化学法、ESR 采用卫氏血沉法，试剂盒分别为罗氏试剂盒及美国R＆D 公司产品，美国Thermo-Scientific 公司产品；T 淋巴细胞亚群检测仪器为美国BD 公司FACSCalibur 型流式细胞仪；标本用海尔4 ℃/-20 ℃冰箱保存；感染指标用罗氏411-A 全自动指标分析仪进行分析。

1.6 标本采集与检测

确诊为在接受抗结核药物治疗过程中出现肝损伤的肺结核及肺结核并HIV 感染患者，清晨空腹抽取静脉血于抗凝及促凝采血管中。抗凝血由检验科免疫检验室工作人员完成淋巴细胞分离、染色、流式上机及T 细胞亚群结果分析；血清IL-6、PCT、CRP、SAA、ESR 检测由生化实验室专业工作人员检测完成。

1.7 统计学处理

使用SPSS19.0 统计软件完成统计分析，计量资料服从正态分布用表示，不服从正态分布用四分位间距表示。组间比较使用独立样本t检验，相关性分析采用Spearman 秩相关检验，P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料特点

服用抗结核药物导致药物性肝损伤的单纯肺结核患者入组55 例，肺结核并HIV 患者39 例，患者年龄、性别、体重等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 抗结核药物性肝损伤的单纯肺结核患者与肺结核并HIV 患者的一般资料特点（）Tab.1 Characteristics of general data of patients with simple TB and patients with TB and HIV with liver injury from anti-TB drugs（）

表1 抗结核药物性肝损伤的单纯肺结核患者与肺结核并HIV 患者的一般资料特点（）Tab.1 Characteristics of general data of patients with simple TB and patients with TB and HIV with liver injury from anti-TB drugs（）

2.2 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者与肺结核并HIV 患者外周血T 淋巴细胞亚群比较

肺结核并HIV 患者CD4+T 淋巴细胞计数及CD4+T 淋巴细胞比率明显低于单纯肺结核患者，两两比较差异具有统计学意义（P<0.05）。肺结核并HIV 患者CD4+T 淋巴细胞与CD8+T 淋巴细胞比值明显低于单纯肺结核患者，两两比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者与肺结核并HIV 患者外周血T 淋巴细胞亚群比较（）Tab.2 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets in TB patients with liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

表2 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者与肺结核并HIV 患者外周血T 淋巴细胞亚群比较（）Tab.2 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets in TB patients with liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

*P <0.05。

2.3 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者与肺结核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 比较

肺结核并HIV 患者CRP、ESR、SAA、PCT低于单纯肺结核患者，CRP 与SAA 在单纯肺结核患者中明显升高，两两比较差异具有统计学意义（P<0.05）。肺结核并HIV 患者IL-6 略高于单纯肺结核患者，但两两比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者与肺结核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 比较（）Tab.3 Comparison of CRP，IL-6，PCT，SSA，ESR in TB patients wit h liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

表3 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者与肺结核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 比较（）Tab.3 Comparison of CRP，IL-6，PCT，SSA，ESR in TB patients wit h liver injury from anti-TB drugs and TB and HIV patients（）

*P <0.05。

2.4 抗结核药物性肝损伤的肺结核患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 与肝损伤相关性比较

CRP、IL-6、ESR、PCT 与抗结核药物性肝损伤严重程度在单纯肺结核患者组中无明显相关性，但SAA 与肝损伤严重程度密切相关，两者存在明显正相关关系（P<0.05），见表4。

表4 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 与病情严重程度相关性分析结果（）Tab.4 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

表4 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 与病情严重程度相关性分析结果（）Tab.4 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

注：*P <0.05。

2.5 抗结核药物性肝损伤的肺结核并HIV 患者CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 与肝损伤相关性比较

CRP、ESR、PCT、SAA 与抗结核药物性肝损伤严重程度在肺结核并HIV 患者组中无明显相关性，但IL-6 与肝损伤严重程度密切相关，两者存在明显正相关关系（P<0.05），见表5。

表5 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 与病情严重程度相关性分析结果（）Tab.5 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

表5 CRP、IL-6、PCT、SAA、ESR 与病情严重程度相关性分析结果（）Tab.5 Results of correlation analysis between CRP，IL-6，PCT，SAA，ESR and severity of disease（）

注：*P <0.05。

3 讨论

抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis druginduced liver injury，ATB-DILI）的发生率高，是抗结核药物常见的毒性及不良反应[6]。因为抗结核药物导致的肝损伤后果严重，部分病例因此中断或更改抗结核治疗方案，导致耐药、复治、治疗失败，重症ATB-DILI 还可发生患者重度或极重度肝衰竭的严重后果，甚至因贻误抗结核治疗，致结核病病情恶化而死亡[7]。

肺结核及肺结核并HIV 感染患者均具有一定的免疫功能低下的表现[8]，但是否免疫功能低下促进ATB-DILI 进展，目前未见相关研究报道。本研究结果显示，单纯肺结核患者有不同程度免疫功能低下表现，肺结核并HIV 患者免疫功能低下发生率更高。虽然免疫功能低下与肺结核病程进展及本身合并HIV 感染有关系，但是对肝损伤是否有协同促进作用，目前没有研究定论[9]。免疫功能低下是否降低肝损伤发生风险，或者降低重度肝损伤发生风险，仍待更多研究数据证实。

感染指标在炎症进展中具有极大作用，尤其是降钙素原及血清淀粉样蛋白A（SAA）已经证实在炎症进展中发挥作用[10]。ATB-DILI 病因目前没有研究定论，有多种假设学说论证其发生发展的原因。其中一个假设理论就是“炎症风暴”，大量的炎症因子升高，促进肝细胞坏死凋亡，从而导致肝衰竭发生发展[11]。本研究结果显示，在发生ATB-DILI 的单纯肺结核组及肺结核并HIV感染组中，炎症指标均有不同程度升高。证实炎症因子在ATB-DILI 中可能具有一定作用，符合文献报道[12]。

CRP 是常见的炎症指标，具有敏感性高，特异性低的特点。SAA 是一种非特异性急性时相反应蛋白，其作为炎症标志物的临床价值近年来得到广泛关注[13]。SAA 水平变化对于感染性疾病的早期诊断、危险评估、疗效观察及预后评价都具有重要临床价值。本研究结果显示，发生ATBDILI 的肺结核组与肺结核并HIV 感染组中，炎症指标两两比较，CRP 与SAA 在单纯肺结核组中升高更为显著，两两比较差异具有统计学意义（P<0.05）。提示免疫功能正常的肺结核患者，发生炎症反应更重，肝损伤可能进展更快。

根据我国2019 年中华医学会结核病学分会发布的《抗结核药物性肝损伤诊治指南》表示，目前抗结核药物性肝损伤可细分为5 级。重度及极重度ATB-DILI 容易发生严重的多器官脏器衰竭，导致患者死亡[14]。目前假说证实ATB-DILI 与炎症相关，炎症指标是否与肝损伤分级有关，相关研究没有定论。本研究结果证实，SAA 与单纯肺结核的ATB-DILI 分级具有相关性，IL-6 与肺结核并HIV 患者组的ATB-DILI 具有相关性，研究结果具有统计学意义（P<0.05）。这也进一步证实了ATB-DILI 的炎症机制假说，提示炎症反应是导致抗结核药物性肝损伤的因素之一。但是因研究数据较少，缺乏大样本及流行病学数据分析，有待研究团队在后续的临床研究中扩大收集范围，进行数据库建立及分析，得出更翔实准确的结论。

综上所述，本研究证实炎症指标SAA 与IL-6 在ATB-DILI 进展及分级中具有一定作用及相关性。根据炎症指标变化可以进一步评估ATBDILI 的进展程度，及早干预，避免重度及极重度肝损伤的发生，降低患者死亡率。