拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗癫痫疗效与安全性的系统评价Δ

王卓媛，黄 颖，苟小军，郭思思#

(1.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046； 2.上海市宝山区中西医结合医院神经内科，上海 201999； 3.中国中医科学院医学实验中心，北京 100700)

癫痫属于慢性神经系统疾病，全球有7 000余万人受其影响[1]。与健康人群相比，癫痫患者的死亡风险会大大增加。在癫痫患者中使用实验性药物治疗策略的主要目标是防止癫痫反复发作，并降低癫痫发作期间可能发生的创伤事件的发生率[2]。目前，有20多种抗癫痫药可用于癫痫的对症治疗，但约有1/3的癫痫患者经过药物治疗仍难以获得满意疗效[3]。在临床上，癫痫的发作会有多种类型，且反复发作，因此使癫痫治疗的问题越发复杂。单一药物疗法可以对部分癫痫患者起到良好的控制作用，但对很大部分患者而言，单一药物的疗效不明显或会发生强烈的不良反应。因此，需要进一步探索联合用药。丙戊酸钠属于非镇静抗癫痫药，可以缓解失神发作和全身性强直性癫痫发作。拉莫三嗪属于新型抗癫痫药，对神经细胞的正常电活动没有影响。上述2种药物是治疗癫痫的重要药物。本研究旨在系统评价拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效，为癫痫的临床用药提供一定的证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)纳入的研究类型为临床随机对照试验，纳入的依据为Cochrane协作网工作手册的相关标准。(2)研究对象为符合国际抗癫痫联盟制定的癫痫诊断标准的患者[4]。(3)基线数据完整，至少设置两个组进行比较，研究组的干预措施为服用拉莫三嗪联合丙戊酸钠，对照组为服用丙戊酸钠。(4)以药物治疗总有效率、癫痫发作频率、癫痫发作时间、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平以及不良反应为主要结局指标。(5)语种限定为中文和英文。

1.1.2 排除标准:(1)非随机对照研究；(2)病例数<10例的研究或重复发表的文献；(3)不相关研究或者动物实验类文献。

1.2 文献检索策略

选择PubMed、the Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据库和维普数据库。中文检索词包括“拉莫三嗪”“丙戊酸钠”和“癫痫”；英文检索词包括“Lamotrigine”“Sodium Valproate”和“Epilepsy”。检索方式采用主题词与自由词结合。检索入口包括标题、摘要和关键词或Title、Abstract和Keywords。检索时限选择从数据库建库至2021年4月。

1.3 文献筛选与资料提取

依据以上所述原则，使用EndNote软件，由2名研究人员独立进行文献检索及筛选，并对最终纳入的文献进行质量评价，如有分歧，加入第3名研究人员协商决定。提取的文献信息包括第一作者姓名、文献发表的年份、病例数、年龄、性别、病程、干预措施、疗程和结局指标等。

1.4 文献质量评价

纳入文献的质量使用Cochrane协作网相关偏倚风险评价工具进行评价，包括：(1)随机分配方案的产生；(2)对患者和医师是否实施盲法；(3)结果评价是否实施盲法；(4)是否隐藏分配方案；(5)是否为选择性报告的研究结果；(6)结果数据完整与否；(7)是否存在其他偏倚。使用改良Jadad量表从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法以及随访是否完整等方面进行文献质量评价，总分为7分，1～3分视为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.3进行文献荟萃分析(Meta分析)。连续性变量数据采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)和95%置信区间(CI)进行描述，二分类变量采用相对优势比(OR)和95%CI进行描述。通过I2进行各研究之间的异质性分析，若I2<50%，认为各研究之间的异质性可忽略，使用固定效应模型分析；若I2>50%，则认为各研究之间的异质性不可忽略，使用随机效应模型分析，并进行敏感性分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。采用漏斗图来评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

根据检索策略，从上述各数据库中检索得到6 417篇相关文献；删除1 322篇重复文献，根据文献的题目和摘要剔除不符合纳入标准的5 064篇文献，初步纳入31篇文献；进行全文精读，剔除不合标准的13篇文献，最终有18篇文献被纳入本次Meta分析，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的18篇文献均为国内的研究，共1 430例患者符合本研究标准(研究组患者713例，对照组患者717例)。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的18篇文献中，有4篇[10，18，20-21]使用随机数字表法，有9篇[8，10，13-15，17，19，23-24]仅提及“随机”一词，有2篇[7，22]的随机方法不清楚，有2篇[12，16]根据治疗方法分组，有1篇[11]采用入院顺序分组；仅1篇文献[23]提及双盲；无文献提及分配隐藏；所有研究结果数据完整，见表2。

表2 纳入文献的质量评价Tab 2 Quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：16篇文献[5-14，16-17，19-22]提及总有效率，I2=0%<50%，提示各研究之间无异质性，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，研究组患者药物治疗的总有效率明显比对照组高，差异具有统计学意义(OR=3.90，95%CI=2.85～5.33，Z=8.51，P<0.000 01)，见图2。

图2 两组患者治疗总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 癫痫发作持续时间：5篇文献[10，15，19-21]提及癫痫发作持续时间，异质性分析呈现出各研究之间有较高的异质性，探究异质性的来源，发现异质性主要来源于文献[21]，剔除该文献后，I2=20%<50%，提示剩余研究之间的异质性较低，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，研究组患者的癫痫发作持续时间明显比对照组短，差异具有统计学意义(MD=-3.27，95%CI=-3.59～-2.95，Z=20.16，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组患者癫痫发作持续时间比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of seizure duration between two groups

2.4.3 癫痫发作频率：5篇文献[6，10，19-21]提及癫痫发作频率，异质性分析呈现出各研究之间存在较高的异质性，探究异质性的来源，发现异质性主要来源于文献[19]和文献[21]，剔除上述2篇文献后，I2=44%<50%，提示剩余研究之间的异质性较低，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，研究组患者的癫痫发作频率明显比对照组低，差异有统计学意义(MD=-1.82，95%CI=-2.21～-1.43，Z=9.17，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者癫痫发作频率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of seizure frequency between two groups

2.4.4 hs-CRP：4篇文献[13，15-17]提及hs-CRP水平，I2=21%<50%，提示各研究之间的异质性较低，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，研究组患者的hs-CRP水平明显比对照组低，差异具有统计学意义(MD=-3.79，95%CI=-4.05～-3.53，Z=28.65，P<0.000 01)，见图5。

图5 两组患者hs-CRP水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of hs-CRP levels between two groups

2.4.5 不良反应：17篇文献[5-20，22]报告了不良反应发生情况以及相关病例数，I2=0%<50%，提示各研究之间无异质性，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，研究组患者的不良反应发生情况明显比对照组少，差异有统计学意义(OR=0.45，95%CI=0.33～0.62，Z=4.99，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者不良反应发生情况比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.6 发表偏倚分析：针对药物治疗的总有效率绘制漏斗图，进行发表偏倚评估。结果显示，漏斗图呈现出不对称，提示可能存在发表偏倚，见图7。

图7 总有效率的漏斗图Fig 7 Funnel chart of total effective rate

3 讨论

癫痫为一种常见的脑部疾病，主要具有自发性和反复性的发病特征。癫痫的发作主要是由于大脑神经元的放电异常所引起，会导致癫痫患者行为、认知和意识方面出现障碍，影响患者的正常生活[23]。早期的癫痫治疗中有许多外科治疗方法，但是癫痫发作越频繁，患病时间越长，手术的效果就会越差，神经系统的术后后遗症也越多[24]。因此，抗癫痫药是最常见的选择，且疗效显著。

丙戊酸钠为一线抗癫痫药，可用于不同发病机制的癫痫发作，但其可能有致畸性、神经认知障碍和其他不良反应[25]。有研究结果显示，在实验诱导的癫痫模型中，丙戊酸钠通过抑制内质网应激和减少神经元凋亡而发挥神经保护作用[26]。丙戊酸钠可以通过调节神经元通路，与神经递质γ-氨基丁酸具有密切的分子结构，增强γ-氨基丁酸介导的突触后抑制作用，从而抑制癫痫的发作[27]。丙戊酸钠属于传统的抗癫痫药，临床研究结果表明，其具有一定的疗效，但不良反应发生情况较多，高剂量服用会引发肝损伤，可导致癫痫患者对药物治疗的依从性降低，从而终止服用药物，使治疗中断，并引起癫痫的反复发作。拉莫三嗪为新型抗癫痫药，还具有抗抑郁和稳定情绪的作用[28-29]。拉莫三嗪可以通过影响钠通道，在动作电位上升期间负责选择性抑制神经细胞膜的去极化，作为谷氨酸拮抗剂发挥抗惊厥和镇静的作用，同时可以减少药物引起的不良反应[30]。拉莫三嗪具有良好的抗惊厥作用、耐受性、广谱活性和安全性，适用于各种类型癫痫和癫痫综合征患者。上述2种药物联合服用，丙戊酸钠可抑制服用拉莫三嗪后引起的肝脏糖基化，减少服用拉莫三嗪后皮疹的发生；可减少丙戊酸钠的使用剂量，从而减少高剂量丙戊酸钠引发的肝损伤情况[31]。拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗癫痫，可在药效学上发挥协同作用，降低癫痫的发作频率。

本研究系统评价了拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效以及安全性，结果显示，联合应用拉莫三嗪与丙戊酸钠治疗的研究组患者在总有效率、癫痫发作持续时间、癫痫发作频率、hs-CRP水平以及不良反应发生情况等方面均明显优于单纯使用丙戊酸钠的对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。但本研究也存在不足之处：纳入的研究中，有研究未提及不良反应发生情况以及随访时间，可能会导致偏倚；有研究未提及随机序列方法以及对受试者、医师未施盲，可能会对疗效结果产生影响；纳入的文献可参考的病例数较少，可能影响最终的结果分析，期望丰富样本含量进一步得到更为准确的循证医学依据。

综上所述，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗癫痫，可以提高患者的临床疗效，有效降低癫痫发作频率和hs-CRP水平，缩短癫痫发作时间，无严重的不良反应。本研究结果对临床治疗癫痫有一定的指导意义，但是受到所纳入文献质量的影响，上述结论需要更多质量高、样本量大的研究加以验证。