甲状腺功能减退与心房颤动相关性的Meta分析

程晓振，陈兴娟，胡影，冯玲

心房颤动（房颤）是一种室上性快速性心律失常，伴不协调的心房电活动，导致无效的心房收缩[1]。房颤是在世界范围内成人最常见的心律失常[2]，目前估计成人房颤患病率在2%～4%，随着人群寿命的延长和对房颤诊断的加强，预计未来成人房颤患病率将增加2.3倍[3-6]。房颤具有显著的发病率和死亡率，因此对患者、社会健康和健康经济造成重大负担[1]。年龄增长是房颤的一个重要危险因素，但其他共病包括高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病、慢性肾病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停等也很重要[7-11]，可改变的危险因素在预防与治疗房颤的过程中起重要作用[12,13]。

甲状腺功能减退（甲减）与房颤的多种心血管风险因素相关，包括肥胖、收缩压、糖尿病和炎症[14,15]。近年来，越来越多的研究开始关注甲减与房颤的关系。Jensen等[16]研究表明，甲减所致的较低静息心率可以防止房颤的发生。近来向玉萍等[17]关于甲减与房颤发生风险的Meta分析结果表明，甲减不会增加房颤的发生风险。但有研究[18,19]认为甲状腺功能亢进和甲减都是房颤的重要危险因素。Mourtzinis等[20]研究在其招募的713 569例房颤患者中，甲减和甲状腺功能亢进的患病率分别为5.9%和2.3%。Zhang等[18]研究证明甲减可导致大鼠房颤诱发率升高和持续时间延长，甲减大鼠表现出更广泛的左心房间质纤维化。且考虑到向玉萍等研究纳入的文献数量（5篇）及文章来源（均为国外）影响结果的准确性及存在一定的语言偏倚，在当前诸多研究对甲减和房颤的关系尚存争议且甲亢与房颤确切相关的背景下，尽可能多的检索国内外公开发表的研究，再次对甲减与房颤的相关性进行系统评价，以期为临床预防与治疗房颤提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 纳入标准①研究对象：≥18岁人群，不限性别和种族。②研究类型：队列研究、病例对照研究和横断面研究。③研究主题为甲减与房颤的相关性，暴露因素为甲减，根据甲状腺激素水平判定，结局指标为房颤的发生率，根据心电图或动态心电图诊断。④文献中报告了优势比（OR）、相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）或者从其文中提供的数据可以计算得到。

1.2 排除标准①不符合纳入标准的研究。②重复发表的文献。③无法获取全文得到完整数据。④非中英文文献。

1.3 检索策略计算机检索国内外8个数据库：中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普期刊（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Springer。检索有关甲减与房颤相关性的队列研究、病例对照研究和横断面研究。此外，查看纳入研究的参考文献，以便获取更多的信息。检索时限均为建库至2020年10月。采用主题词结合自由词的检索方式，中文检索词：甲状腺功能减退、甲状腺功能低下、心房颤动、房颤、心律失常；英文检索词：“Hypothyroidism”、“Hypothyroidisms”、“Primary Hypothyroidism”、“Primary Hypothyroidisms”、“Atrial Fibrillation”、“Atrial Fibrillations”、“Fibrillation Atrial”、“Auricular Fibrillation”等。以PubMed为例，检索策略见图1。

图1 检索策略

1.4 文献筛选与资料提取由2名研究者独立根据纳排标准筛选文献、提取资料并交叉核对结果，若有争议则与第三方讨论解决，若有不完整但比较重要的数据，通过邮件或者电话向原作者寻求完整数据，以便对纳入文献做出客观评价。资料提取内容包括：①一般资料，第一作者姓名、发表年份、研究类型等；②研究对象的基本特征，暴露因素、年龄分布、性别比例、结局指标等。

1.5 文献质量评价队列研究、病例对照研究采用NOS量表进行评价，共包括3个类别，8个条目，≥6分为高质量研究[21]。横断面研究采用断面研究工具进行评价，包括“是”、“否”、“不清楚”3个判断，7条指标，7个给分点，每项研究最多7分，Combie评分＜4、4～5.5和6～7分别表示低、中和高质量[22]。

1.6 统计分析采用RevMan5.3软件进行统计分析。将RR等效于OR，以优势比OR、95%CI表示效应量。若研究间统计学异质性较小（P≥0.1，I2≤50%）则采用固定效应模型，异质性大（P＜0.1，I2＞50%）则采用随机效应模型[23]。异质性大者应进一步分析异质性来源，采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或进行描述性分析[24]。若敏感性分析的结果显示差异显著，则认为 Meta 分析结果稳定性较差，可信度较低；反之，则稳定性较好，可信度较高[25]。当纳入研究数量≥10篇时，用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选纳入流程及结果初步检索到1764篇文献，经逐层筛选后共纳入11篇[26-36]符合标准的研究，其中英文文献9篇[26-29,31,33-36]，中文文献2篇[30,32]。10篇为队列研究[26-35]，1篇[36]为横断面研究。筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本信息和质量评价结果共纳入11篇研究，最大样本量576 218例，最小样本量258例，暴露组15 321例，对照组573 847例，房颤累计发生18 959例。10项队列研究NOS平均得分8.3分，1项横断面研究Combie得分6分，总体纳入研究质量较高，表1～3。

表1 纳入研究基本信息

表2 队列研究量表评分

表3 横断面研究量表评分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 甲减与房颤相关性首先对纳入研究进行异质性检验（P＜0.00001，I2=81%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，甲减增加房颤的发生风险（OR=1.50，95%CI：1.12～2.00，P=0.006）。本研究异质性较高，对其进行敏感性分析，发现当剔除一项研究[34]质量较低的文献后，研究间异质性降低，结果未发生改变，图3。

图3 甲状腺功能减退与房颤相关性森林图

2.3.2 亚组分析在11项研究中有6项研究[26,27,29,32,35,36]对暴露因素进行了分类，分别是临床甲减、亚临床甲减。采用随机效应模型进行Meta分析（P=0.002，I2=69%）。结果表明，亚临床甲减增加房颤的发生风险（OR=1.63，95%CI：1.10～2.41，P=0.01），而临床甲减与房颤的发生无关（OR=2.68，95%CI：0.19～37.57，P=0.47），图4。对其进行敏感性分析，发现当排除一项研究[27]时，亚临床甲减组研究间异质性显著降低，结果未发生改变，提示结果稳定，而临床甲减组结果发生方向性改变，结果显示，临床甲减显著增加房颤的发生风险（OR=13.38，95%CI：1.38～129.70，P=0.03），图5。

图4 不同暴露因素与房颤相关性的森林图

图5 不同暴露因素与房颤相关性的敏感性分析森林图

纳入研究中有7项[26,29,31-35]研究为心脏术后患者，2项[27,28]研究为社区人群，2项[30,36]研究分别为稳定性心绞痛、肥厚型心肌病患者。采用随机效应模型进行Meta分析（P＜0.00001，I2=81%），结果显示，甲减增加社区人群（OR=1.12，95%CI：1.02～1.23，P=0.02）、稳定性心绞痛患者（OR=3.57，95%CI：1.52，8.36，P=0.003）、肥厚型心肌病（OR=2.62，95%CI：1.46～4.71，P=0.001）患者的房颤发生风险，而与心脏术后患者房颤的发生无关（OR=1.45，95%CI：0.87～2.40，P=0.16），图6。对心脏术后患者组进行敏感性分析，发现当排除一项[34]质量较低的文献后，研究间异质性显著降低，结果发生方向性转变，结果显示甲减增加心脏术后患者房颤的发生风险（OR=1.74，95%CI：1.29～2.35，P=0.0003），图7。

图6 研究对象的森林图

图7 心脏术后人群敏感性分析的森林图

2.4 发表偏倚将纳入研究的11篇文献进行发表偏倚分析，由图8可知漏斗图两侧较对称，提示纳入研究的偏倚风险较小。

图8 发表偏倚森林图

3 讨论

本研究共纳入11篇文献，其中10篇队列研究，1篇横断面研究，总样本量589 168例，房颤累计发生18 959例。暴露因素根据甲状腺激素水平判定，结局指标房颤的发生率根据心电图或动态心电图诊断。大部分纳入研究对常见混杂因素如性别、年龄、体质指数（BMI）、高血压进行了校正。纳入研究NOS、Combie评分总体较高。本研究结论具有较高的可靠性和稳定性。

甲减是由于甲状腺激素合成和分泌减少或外周组织作用减弱而引起的全身代谢减低综合征，甲减根据程度分为临床甲减及亚临床甲减[37]。女性甲减患病率高于男性，年龄越大, 甲减患病率越高[38-40]。甲减与心血管危险因素的增加以及亚临床和显性心血管疾病有关[41]，所有这些都易导致房颤的发生。本研究主要结果：与甲状腺功能正常组相比，甲减增加房颤的发生风险。虽然甲减和房颤的确切机制很难解释，但有报道称，甲减可引起心肌细胞离子电流的改变和L型钙电流的减少及肌浆网钙腺苷三磷酸酶活性的减少，这是在致心律失常离子重塑中观察到的现象[42,43]。Biondi等[44]研究认为甲减可能通过增加心房间质纤维化而导致房颤。Liu等[45]研究认为甲减可以上调神经生长因子的蛋白表达并刺激心房交感神经重构，从而导致房颤的发生。亚组分析显示，亚临床甲减增加房颤的发生风险，临床甲减与房颤的发生无关，原因可能是临床甲减患者经常能够得到及时有效的治疗，而亚临床甲减往往不被重视[46]，临床甲减患者接受左旋甲状腺素治疗，左旋甲状腺素可在一定程度上逆转心血管风险因素，例如拟甲状腺药物可降低致动脉粥样硬化的脂蛋白水平[47]。不同暴露因素与房颤关系的敏感性分析显示，临床甲减组与房颤的关系发生方向性改变，临床甲减显著增加房颤的发生风险，提示临床甲减与房颤的关系存在争议，我们分析原因，可能与Selmer等[27]研究未及时排除服用影响甲状腺功能药物的临床甲减人群。研究对象亚组分析中，甲减均能增加社区人群、稳定性心绞痛、肥厚型心肌病患者的房颤发生风险，而与心脏术后患者无关，与向玉萍等[17]研究结论不同，其认为甲减与社区人群房颤的发生无关，我们阅读全文后发现，原因为其未将Selmer等[27]研究中亚临床甲减组纳入分析，正如我们上面所述，临床甲减患者常能得到及时有效的治疗从而影响其与房颤的关系。心脏术后组敏感性分析显示，甲减与心脏术后人群房颤的关系发生方向性改变，提示亚组分析结果不稳定，甲减与房颤的关系在心脏术后人群中存在争议，我们分析原因，可能与Komatsu等[34]研究未控制混杂因素有关。

研究的局限性：①纳入的10篇队列研究大部分为回顾性分析，资料记录的完整性和真实性欠准确，影响结果的可靠性，偏倚风险较大。②本研究中只有Selmer、Kim等[27,28]两项研究的样本量较大，其余文献样本量均较少，不能很好的论证人群中甲减与房颤的相关性。③仅有Selmer、Liu等[26,36]两项研究根据甲状腺激素水平，将暴露因素分为临床甲减、亚临床甲减。此外，所有研究均没有对结局指标房颤进行分类，建议今后研究能够对甲减和房颤的类型进行分层分析，以探究不同甲减与不同房颤的关系。④纳入研究仅对部分混杂因素进行了控制，而房颤的发生与多种危险因素相关，建议今后研究尽可能多纳入房颤的相关危险因素，并对房颤的危险因素和保护因素进行分层分析[17]。

本研究发现甲减与房颤存在相关性，甲减能够增加房颤的发生风险，是房颤的危险因素，但受纳入研究数量、质量的影响，未来需要更多高质量的研究予以验证。