联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术在不可切除肝细胞癌中的应用

林伯辉，区奕猛

广东药科大学附属第一医院 肝胆外科，广州 510000

全球范围而言，肝癌在肿瘤发病率中排在第六位，在肿瘤相关死亡率中排第四位，世界卫生组织估计，2030年将有100多万患者死于肝癌[1]。肝癌在我国的肿瘤发病率中排第四位，在肿瘤相关死亡率中排第二位[2]。我国的原发性肝癌患者中，超过80%的患者为肝细胞癌(HCC)，大约80%的HCC患者的病因是乙型肝炎。大部分患者临床首诊肝癌时，多属于中晚期[3]。对于巨块型、残余肝体积不足或伴血管癌栓形成的HCC患者，联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)可使残余肝体积短期内迅速增长，提高肿瘤根治性切除率，主要缺点是术后高并发症发生率和高病死率[4]。近年来，谨慎的患者选择、学习曲线的影响和经典技术的改良改善了结果[5-6]。本文从各中心HCC患者应用ALPPS的经验入手，进一步了解ALPPS应用于不可切除HCC患者中的关键问题的研究进展，探讨ALPPS在临床应用中的新形势。

1 ALPPS的背景

2007年，德国的Hans Schlitt博士对1例肝门部胆管癌患者施行肝右三叶切除术时开创了该术式[7]。2012年，Schnitzbauer团队[8]报告了具有里程碑意义的25例病例分享。同期，将该术式命名为ALPPS，建立了国际ALPPS注册中心，备受全球肝胆领域专家瞩目。2013年，周俭教授团队[9]报道了1例巨块型HCC的ALPPS手术，这是亚洲第1例ALPPS手术。2015年，第一次举行的ALPPS专家会议上，认为ALPPS的应用仍需进一步研究并有必要开发一种通用语言，以区别ALPPS的不同改良术式[10]。2017年，在欧洲举办了ALPPS的十周年大会，会议对这项新技术已取得的成就和尚不清楚的事情进行总结。国际ALPPS注册中心目前已登记了1200多例ALPPS病例。

2 ALPPS应用于HCC患者的关键问题

2.1 合适的患者选择 目前，ALPPS在结直肠癌肝转移患者中的应用得到普遍接受，应用于肝门部胆管癌患者存在怀疑，在HCC患者的应用需谨慎[11]。Schadde等[12]认为HCC本身就是ALPPS的独立危险因素。早期，D’Haese等[13]研究ALPPS国际登记中心的数据，发现HCC患者90 d的病死率明显高于结直肠癌肝转移患者(31% vs 7%，P=0.001)，他们认为ALPPS仅应用在高度选择的一组年龄<60岁且纤维化程度较低的HCC患者。Chan等[14]和Wang等[15]分别报告了乙型肝炎相关HCC患者行ALPPS较好的术后结果(主要并发症发生率相近，约为11%，住院病死率为5.9%和11.1%)。他们认为慢性肝炎或肝硬化的HCC患者也可施行ALPPS，残余肝体积增长情况与肝纤维化程度呈负相关，但大部分患者残余肝体积都可增长至最低要求。有学者[5]提出了“无效ALPPS”预测模型，以年龄≥67岁、肿瘤类型、严重并发症发生情况、第一步术后的血清胆红素或肌酐值这些独立的预测因子集成到预测ALPPS无效结果的模型中，通过统计工具估算第一步术前和第二步术前的无效风险，以帮助临床医生筛选患者和判断手术时机。

2.2 残余肝功能判断

2.2.1 体积法

2.2.1.1 残余肝体积/体质量 Truant等[16]根据活体肝移植模型得出的数据和Schnitzbauer等[8]的ALPPS经验，建议残余肝体积/体质量>0.5%方可行第二步手术，但该结论来自于大多数没有或低度肝纤维化的结直肠癌肝转移患者。

2.2.1.2 残余肝体积/标准肝体积 另一个广泛使用的临界值是正常肝脏患者残余肝体积与标准肝体积的比值>30%，肝硬化患者>40%[17]。然而，尽管许多患者在第二阶段之前达到了残余肝体积要求，仍有一些患者在肝切除后发生了肝衰竭。有研究[18]取ALPPS第一步术后的残余肝组织活检，发现残余肝体积增大是有效的肝细胞数目增生，并非脂肪变性或水肿导致，但尚未完全成熟，这表明肝体积可以体现肝功能，但并不总是能准确估计肝功能，其体积增加与功能改善并非完全同步。对于伴有肝纤维化或肝硬化的HCC患者，第二步手术应适当推迟，特别是在第一步手术后出现重大并发症时。

2.2.1.3 动力学增长率(kinetic growth rate, KGR) Shindoh等[19]在2013年提出了该概念，借以反映肝脏的再生能力。Kambakamba等[20]发现，在第一步术后，KGR>6%可显著降低术后肝衰竭的风险，而残余肝体积占标准肝体积比值>30%没有显著预测术后肝衰竭的风险。然而，当二者结合时，没有患者发展为术后肝衰竭，围手术期结果得到改善。KGR结合上述体积参数在评估伴有不同程度肝纤维化的HCC患者残余肝功能问题具有潜力。

2.2.2 动态定量肝功能检查

2.2.2.1 放射性核素肝胆动态显像99Tcm放射性核素肝胆动态显像是一种预测术后肝衰竭的动态定量肝功能检查方法。99Tcm标记的甲溴菲宁具有良好的肝脏摄取率和胆汁清除率。de Graaf等[21]发现在大部分肝切除术后，甲溴菲宁的摄取率低于2.69 %·min-1·m-2可预测术后肝衰竭，较残余肝体积/标准肝体积的比值敏感性和特异性更高。Tomassini等[22]进行的多中心回顾分析认为，保证二步肝切除术残余肝功能的放射性核素摄取临界值为2.70 %·min-1·m-2。由于具有对肝脏残余物进行定量功能评估的价值，放射性核素肝胆动态显像系统在伴有肝纤维化或硬化的HCC患者手术决策中具有广阔的应用前景。

2.2.2.2 吲哚菁绿清除试验 吲哚菁绿清除试验是一项评估肝功能的无创操作，在HCC患者应用有一定的优势，但该测试具有流量依赖性，肝血流的变化(例如由肝内分流引起的变化)将影响吲哚菁绿清除率，导致准确性降低[23]。吲哚菁绿清除试验可以很好地预测肝移植术后早期移植物存活状态[24-25]。但是，吲哚菁绿清除率测试反映了整体肝功能，对于ALPPS第一步术后而言，仍有代偿的患侧肝的功能存在，可能掩盖了残余肝存在的功能缺陷[26]。

2.2.3 肝功能生化指标 肝功能生化测试结果是评估围手术期肝脏状况的主要依据。Child-Pugh分级可以体现出肝功能并预测术后结果，C级的患者通常不考虑肝切除。“50-50标准”是预测肝切除术后肝衰竭相关病死率的代表性生化参数[27]。在ALPPS中，Schadde等[28]证明第二阶段之前的胆红素和肌酐可强烈预测第二阶段的病死率，并认为第一步术后第5天胆红素> 7 mg/dl，对预测ALPPS第二阶段后90 d的病死率具有极高的价值。有研究[29]表明，用胆红素、国际标准化比值和肌酐计算出的MELD评分≥9分的患者是发生术后肝衰竭的独立因素。但是，这项参数依然反映了整体肝功能，应与其他指标结合评估残余肝功能。

2.3 肿瘤学结果

2.3.1 短期结果 ALPPS在HCC患者应用的报道多为小样本回顾性研究，缺少大样本的随机对照研究。早期D’Haese等[13]报告35例肝癌患者ALPPS术后90 d病死率高达35%，最近5年的报告显示了较好的结果。Peng等[30]报告了20例行ALPPS治疗的HCC患者，严重并发症发生率为15%，术后90 d病死率为10%。刘春红等[31]报道了14 例HCC患者行ALPPS的研究，1例患者术后90 d内死亡。Chia等[32]报告了9例HCC患者的ALPPS结果，严重并发症发生率为25.3%，术后90 d病死率为11.1%，认为肝纤维化程度影响残余肝体积增长。Vennarecci等[33]报道了17例HCC患者行ALPPS的回顾性研究，15例患者为肝硬化，8例患者分别伴有门静脉、肝中静脉或下腔静脉转移，均完成两步手术，术后90 d病死率5.8%。

2.3.2 长期结果 Wang等[15]报道的45例HBV相关HCC行ALPPS的结果中，1年和3年总生存率分别为64.2%和60.2%，无病生存率分别为47.6%和43.9%。Peng等[30]对20例HCC患者实施ALPPS结果显示,1年和3年总生存率分别为69.6%和58.9%。Wang与Peng均通过倾向评分匹配方法比较ALPPS组与接受一期肝切除术组的长期生存率，结果显示二者具有相似的长期生存率。Vennarecci等[33]报道的17例行ALPPS治疗的HCC患者中，2年总生存率和无病生存率分别为38.5%和60%，研究认为ALPPS应用于原发性肝癌是可行的，特别是伴微血管浸润的HCC，其术后结果可接受。

ALPPS在HCC患者中的应用逐渐增加，病死率和主要并发症发生率较早期明显降低。多数中心得出了残余肝体积增生情况与肝纤维化/肝硬化呈负相关的结论，但绝大部分患者均可顺利完成两步手术。目前，ALPPS应用于HCC患者的研究以回顾性研究为主，在患者选择上存在偏倚，病例数有限，肿瘤学结果仍存在质疑。

2.4 ALPPS改良术式在HCC患者中的应用 目前ALPPS已经衍生出多种改良的术式，有混合性ALPPS、第一步部分横断或不横断肝实质(部分离断肝实质ALPPS[34]、射频消融ALPPS[35]、止血带ALPPS[36-37])和挽救式ALPPS。在手术方式方面由传统开放术式到腹腔镜[38-39]和达芬奇机器人辅助[40-41]等。亦有ALPPS联合第一步术后肝动脉栓塞促进残余肝体积肥大[15]。这些改良术式较经典ALPPS而言，在一定程度上降低了手术创伤，减少术后并发症，但在伴有肝纤维化或肝硬化的HCC患者中的应用仍有待进一步探索。

3 ALPPS与传统二步肝切除术的对比

经过30余年的临床实践，门静脉栓塞(portal vein embolisation, PVE)或门静脉结扎PVL仍然是诱导残余肝体积肥大的金标准技术，但是，该技术仍有弊端。首先，伴有门静脉癌栓形成的患者无法施行；其次，可能无法实现充分的肝脏肥大；最后，手术阶段之间的肿瘤进展导致无法完成二步切除术[42]。

Chan等[43]进行的一项包括46例ALPPS与102例PVE的肝炎相关HCC患者的回顾性研究发现, ALPPS组的切除率优于PVE组(97.8% vs 67.7%，P<0.001)，并发症发生率、病死率和5年总生存率无明显区别。2020年美国临床肿瘤学会年会上，我国周伟平教授团队[44]报道了国际上首个比较ALPPS与PVE在HBV相关肝癌手术切除中应用的随机对照研究，研究结果表明,ALPPS组患者的3年总生存率为65.8%，高于PVE组的42.1%(P=0.036)。ALPPS组和PVE组患者术后主要并发症发生率分别为54.1%和20%。在肝癌二步切除方法的选择上，ALPPS在肿瘤切除率上具有显著优势，也具有更好的长期生存率，但不能忽略ALPPS术后较高的并发症发生率。

4 ALPPS与肝癌全身治疗的对比

2007年，索拉非尼作为临床上的第一个肝癌分子靶向药物问世。索拉非尼治疗晚期肝癌患者达到了中位10.7个月的总生存期，与安慰剂相比，提高了约3个月的总生存期。仑伐替尼于2018年被批准用于不可切除HCC患者的一线治疗，REFLECT试验显示了仑伐替尼治疗晚期肝癌具有比索拉非尼更好的结果(中位总生存期分别为13.6个月和12.3个月)[45]。全球多中心Ⅲ期临床试验IMbrave150的研究结果显示，对比索拉非尼，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌12个月生存率和中位无进展生存期更高(67.2% vs 54.6%，6.8个月vs 4.3个月)[46]。目前缺乏相应的临床随机对照研究。同时，靶向治疗与免疫治疗的发展也是ALPPS的机遇，靶向药物与免疫靶点抑制剂可作为术前新辅助治疗，亦可作为术后辅助治疗，提高ALPPS的切除率、降低ALPPS术后的复发率。

5 ALPPS与经肝动脉化疗栓塞术(TACE)的对比

不管是巴塞罗那临床肝癌分期系统，还是中国原发性肝癌临床诊疗指南，TACE是中晚期不可切除肝癌的一线治疗方法。由于TACE是一种姑息治疗，不会导致完全的肿瘤坏死，TACE术后肿瘤常进展或复发，常需要重复进行，有可能造成严重肝损害[47]。 Wang等[15]与Peng等[30]使用倾向评分匹配方法比较接受ALPPS与接受TACE的HCC患者术后1年和3年的生存率，ALPPS治疗组均优于TACE治疗组，但都明确TACE具有更好的安全性，术后并发症发生率低。

6 小结

总体而言，ALPPS可以适用于中晚期不可切除的HCC患者。 ALPPS在HCC患者中的应用预后较前有改善，但仍需进一步研究肝纤维化或肝硬化对于残余肝增生的影响和残余肝功能的评估方法。相较于传统两步肝切除术与TACE，ALPPS具有潜在的优势，但如何降低患者术后的并发症发生率和病死率仍需进一步探索。十多年来，肝癌的靶向治疗与免疫治疗取得可喜的进展，为不可切除晚期肝癌患者提供了更多的选择，也有望成为ALPPS的术前新辅助和术后辅助治疗，提高肝癌切除率、减少肝癌复发。

作者贡献声明：林伯辉负责收集文献，资料分析，撰写并修改文章；区奕猛负责拟定写作思路，指导撰写,修改文章并最后定稿。