原发性胆汁性胆管炎并发高脂血症的研究现状

冯丽娜，张晓雪，黄剑洁，马 博，温晓玉，陈满秋，金清龙

吉林大学第一医院 肝病科，长春 130021

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种免疫介导的进行性胆汁淤积性肝病，最终可发展为肝硬化[1]。该病病因很大程度上仍不清楚，目前多数学者认为PBC是遗传易感个体暴露于特定环境因素引起线粒体抗原耐受性中断，自身抗体免疫性、选择性破坏肝内中小胆管的上皮细胞[2]，导致胆管减少甚至消失[3]。由于胆汁淤积，血脂异常在PBC患者中很常见，同时血脂异常也是引起动脉粥样硬化的重要可控危险因素。因此研究PBC并发高脂血症具有深远的社会和现实意义。鉴于缺乏证据，人们对PBC患者中高胆固醇血症的重要性认知有限，欧洲和美国的肝病学会也没有对监测或治疗提出强有力的建议。本文就PBC并发高脂血症的特殊脂质谱、相关心血管疾病风险及管理的研究进展作一综述。

1 PBC并发高脂血症的特殊脂质

肝脏是脂代谢的核心场所，肝功能的损害常导致脂代谢紊乱。PBC并发高脂血症具有独特的血脂谱模式，血脂水平随病情进展动态演变。PBC患者血脂异常以胆固醇为主，75%～95%的PBC患者合并高胆固醇血症[4]。血浆胆固醇主要来源：(1)饮食和胆汁的肠道吸收；(2)肝脏合成；(3)极低密度脂蛋白分泌。主要清除途径：(1)胆汁酸合成以及胆汁排泄；(2)低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)摄取[5]。PBC通过多种方式改变胆固醇代谢。一方面，胆汁淤积导致胆固醇合成下降，同时胆汁酸分泌减少导致胶束形成不良，肠道吸收减少[6]；另一方面，LDLR活性降低减少了循环中LDL的清除[7]。病期不同，各个因素影响程度不同，导致血脂水平动态改变。Longo等[8]一项纳入400例PBC患者的研究发现，总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇随着时间的推移而逐渐降低，病情越重，变化越明显。这可能与肝脏合成及肠道吸收功能随病情进展而逐渐丧失有关。据报道[7]，与健康对照组相比，PBC患者肝硬化末期的肠道胆固醇吸收功能下降了2/3。未来可进一步研究血脂水平作为疾病进展标志。

1.1 LDL和脂蛋白X(LP-X) 氧化修饰后的LDL在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥关键性作用。载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)是LDL的主要结构蛋白。ApoB的数量可反映致动脉粥样硬化颗粒总和[9]，既往研究[10]表明ApoB转运胆固醇的能力与心血管事件发生率相关，是强有力预测指标之一。2016年欧洲心脏病学会与欧洲动脉粥样硬化协会血脂异常管理指南[11]指出血脂异常应以LDL-C作为首要治疗目标，ApoB可作为次要干预靶点之一。

在PBC并发高脂血症患者中，血脂谱最显著的变化为LDL-C明显升高[12]。1969年，Seidel等[13]第一次提出血清胆固醇水平的升高主要归因于LP-X的增多。LP-X是胆汁脂质溢出到血浆或卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性降低的结果[14]，也有学者[15]认为是抑制游离胆固醇毒性的防御机制。由于密度与LDL相似[16]，常规检测方法并不能区分二者。LP-X是富含未酯化胆固醇和磷脂的层状小泡[16-17]，结构上缺乏ApoB使其不能被LDLR识别清除，同样不能诱导肝脏胆固醇生成的负反馈[18]。LP-X可通过阻止LDL氧化保护内皮细胞的完整性，从而降低动脉粥样硬化的风险[19]。

LDL一般随病情进展呈升高趋势[20]，这可能与肝LDLR活性随病情进展逐渐丧失导致LDL清除减少有关[12]。需警惕大量LP-X积聚导致高黏度综合征、肺栓塞或胆固醇瘤等严重并发症[21]，此外，LP-X增多可影响实验室检测，如假低钠血症[22]，极少患者因此住院，临床医师应引起注意。

1.2 高密度脂蛋白(HDL) 低水平的血浆HDL是心血管疾病的危险因素之一。载脂蛋白AI (apolipoprotein AI，ApoAI) 是HDL最主要的结构蛋白(占70%)[23]，HDL对心血管疾病的保护作用很大程度上取决于ApoAI。有证据显示PBC患者血浆HDL水平除疾病晚期降低，一般呈升高趋势[24-25]，ApoAI浓度也明显升高[26]。

1.3 脂蛋白a(lipoproteins a，LPa) LPa是一种与LDL结构相似的特殊血脂颗粒。近几年，越来越多的研究[27]证实血浆LPa浓度升高可能是心、脑血管疾病发生的独立危险因素。PBC患者的LPa水平与健康人群相比没有升高甚至降低[28]。

1.4 甘油三酯 在PBC患者中，血甘油三酯水平变化不明显，大多正常至轻度升高。可能与肝脏脂蛋白脂酶或甘油三酯脂肪酶水平降低有关[17,29]。

2 PBC并发高脂血症与心脏发病的关系

PBC患者的高胆固醇血症不具有像一般人群的高致动脉粥样硬化性[20]，甚至有学者[8]推测PBC患者可免受动脉粥样硬化相关疾病的侵害。这可能主要归因于PBC患者所表现的特殊脂质结构，如上提到：(1)LP-X的存在；(2)除末期PBC外，HDL水平较高；(3)ApoAI浓度升高；(4)LPa浓度下降；(5)血清脂联素、抵抗素、瘦素水平升高[30]。也有研究[26,31]发现这些患者存在内皮功能障碍，血清中抗氧化物如视黄醇，抗坏血酸及维生素C、E、A等浓度较低。综上，在PBC并发高脂血症患者中可能存在保护及危害心血管两种因素，而保护因素作用更强。

对于合并其他危险因素的PBC患者，心血管事件的风险明显增加[32]。对于这类人群，应密切监测冠心病等疾病的发生。

3 PBC并发高脂血症的处理与治疗

所有PBC患者都应该测量血脂水平，并进行心血管疾病风险评估，尤其关注ApoB-100水平以避免过度诊治。Wah-Suarez等[17]建议符合以下任一条件的人群应尽早治疗：(1)无心血管危险因素但ApoB-100>120；(2)既往心血管疾病史；(3)合并糖尿病；(4)其他危险因素(如高血压、吸烟等)且ApoB-100>90。在此介绍几种常用药的安全性和有效性。

3.1 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) UDCA是公认治疗PBC的一线药物，1994年，Balan等[33]研究表明UDCA可改善PBC患者的血脂水平。2009年的一项多中心、随机、双盲临床试验[34]证实UDCA不能改善原发性高胆固醇血症患者的血脂水平，没有内在的降胆固醇特性。其降脂作用可能与胆汁淤积的改善有关，而非直接影响胆固醇代谢[12]。

3.2 他汀类 他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶发挥作用，主要经肝脏代谢，是一般人群强有力的降脂剂。早在1993年就有报道[35]称他汀类可改善PBC患者的胆汁淤积。随后一项小规模研究[36]表明辛伐他汀可改善ALP和免疫球蛋白水平。然而最近的临床研究[37-38]并没有显示他汀类在改善胆汁淤积和降低血清ALP水平方面的作用。

据报道，1%～3%的他汀使用者在服用过程中出现肝功能异常[39]，且存在诱发自身免疫性肝病的可能性[40]。但多项研究[41-42]证明他汀类可安全、有效的降低PBC患者的血清胆固醇水平。一项前瞻性研究[41]显示，阿托伐他汀不仅能显著调整多项血脂指标，还能改善内皮炎症和血管功能，这与药物本身广泛的多效作用有关。最近的系统回顾和Meta分析[43]表明他汀类可改善肝硬化患者预后，无药物相关不良反应增加。总的来说，在慢性肝病中他汀类药物的保护作用远超过潜在风险。2018年美国胃肠病学会的临床实践[39]建议合理使用他汀类治疗肝病患者的血脂异常。Wah-Suarez等[17]发表的关于PBC患者降脂药物的综述建议使用中等剂量他汀作为一线治疗。但对肝硬化失代偿期的患者仍需谨慎。

3.3 贝特类 贝特类药物最初用于治疗高甘油三酯血症，1993年，Day等[44]发现苯扎贝特治疗高脂血症的同时改善了患者血清 ALP 水平。近年来，越来越多国内外学者发现贝特类通过抑制胆汁酸合成、摄取等多种途径抗胆汁淤积[45]，联合治疗可降低UDCA 应答不佳的PBC患者的生化指标[46-47]。但贝特类药物对心血管事件风险的影响一直存在争议。目前缺少令人信服的证据支持贝特类药物可显著降低心血管事件的风险。英国国家卫生与临床优化研究所2014年发布的指南[48]不建议将贝特类药物用于心血管疾病的一级预防。

3.4 奥贝胆酸(obacholic acid，OCA) OCA是PBC的二线疗法，同时可逆的影响血脂水平。主要表现为血清HDL、总胆固醇水平降低[49]。然而，目前尚不清楚OCA对心血管风险的影响。对有心血管危险因素的PBC患者，不建议服用OCA[39]。

3.5 前蛋白转化酶枯草溶菌素(proprotein convertase subtilisin，PCSK)9抑制剂 PCSK9抑制剂更有效的降低LDL-C水平和心血管病死率。一项关于PCSK9抑制剂安全性的Meta分析[50]显示，与安慰剂相比，eviocumab治疗甚至降低了肝功能异常率。此外，有研究[51]证明在肝功能Child-Pugh A、B级患者中使用PCSK9抑制剂是安全的。Wah-Suarez等[17]推荐其作为PBC降脂治疗的二线用药，这可能需要临床试验进一步证明其有效性及安全性。

4 结语

高脂血症在PBC患者中很常见，但这似乎与动脉粥样硬化或心血管事件风险增加无关。除伴其他心血管危险因素的患者外，一般不建议接受常规降脂治疗。对于有治疗指征的人群，首选他汀类药物。现有研究大多样本量较小，且主要为回顾性研究，证据质量不高。未来需要开展更多针对PBC高脂血症人群的基础与临床研究，更好的明确诊治方案。应鼓励更深入地了解特有血脂模式的抗动脉粥样硬化的特性以及可能保护内皮表面的其他因素。另外，原发性硬化性胆管炎可能与PBC以相同的方式调节胆固醇代谢[52]，但目前原发性硬化性胆管炎并发高脂血症的相关文献甚少，尚待进一步研究证实。

作者贡献声明：冯丽娜、张晓雪、黄剑洁、马博负责资料准备,资料收集与分析；冯丽娜负责撰写论文；温晓玉、陈满秋、金清龙负责修改论文。