采用过程分析技术的中药质量控制系统方案设计

钱海忠 蔡莉莉 王进华

摘  要： 中药产业是我国医药工业的重要组成部分，已被列入国家战略性新兴产业，但是当前中药制药的工艺水平仍比较低，缺乏过程质量监控手段，阻碍了中药制药质量的进一步提升。文章通过采用质量源于设计的理念，研究中药生产过程中关键工序的工艺参数对产品质量的影响， 采用过程分析技术设计了一套中药质量控制方案，对整个流程的数据进行监测与分析，有效地解决了中药质量复杂性和质量控制系统性难题。

关键词： 质量源于设计; 过程分析技术; 数据分析平台; 中药

中图分类号：TP393          文献标识码：A     文章编号：1006-8228（2021）12-27-04

Abstract： Traditional Chinese medicine industry is an important part of China's pharmaceutical industry， and it has been included in the national strategic emerging industry. However， the technology level of traditional Chinese medicine is still relatively low， and the lack of process quality monitoring means hinders the further improvement of traditional Chinese medicine pharmaceutical quality. This paper investigates the influence of process parameters on product quality by using the concept of Quality by Design （QbD）， and a quality control scheme of traditional Chinese medicine is designed by using process analytical technology （PAT） to monitor and analyze the data of the whole process， which effectively solves the systematic problems of quality complexity and quality control of traditional Chinese medicine.

Key words： Quality by Design; process analytical technology; data analysis platform; traditional Chinese medicine

0 引言

中药是我国的传统瑰宝，为防病治病起到了积极的作用，中药在我国的卫生医疗系统中有重要地位。中药产业是我国医药工业的重要组成部分，已被列入国家战略性新兴产业，但是当前中药制药的工艺水平仍比较低，缺乏过程质量监控手段，阻碍了中药制药质量的进一步提升。因此，提升中药制造过程技术水平，实现中药质量的有效控制[1]，对推动中药现代化进程具有重要意义。

药品质量的提升不仅仅依赖于检测技术的完善，更取决于工艺品质的优劣。目前，国内的中药企业生产操作较为粗放，工艺参数与物料质量属性之间的关系研究不够深入，质量控制理念落后。需要加强对中药生产工艺的研究，引进更为科学系统的方法去考察工艺参数对产品质量的影响[2]。质量源于设计（QbD）[3]就是这样一种科学、系统的理念，可用于指导研究产品的质量与工艺参数之间的关系。中药生产的质量控制手段目前多采用事后检验的方法，生产管理相对滞后，当检测到药品质量出现异常时，需要对该批次的产品进行再处理或直接舍弃，造成资源浪费，增加生产成本。采用过程分析技术（PAT）[4-5]，实时测量过程关键质量属性，监测生产过程轨迹，可以加强过程质量控制，同时可获取过程的信息，加深过程理解，诊断异常的原因，为新批次生产提供指导。

随着越来越多自动化设备和信息化系统得到应用，中药生产过程中可以产生大量的数据，包括设备运行数据、过程传感数据、生产操作参数、物料质量数据等。这些数据中蕴藏着大量的过程特征信息，如何采用合适的分析方法从海量数据中挖掘出与生产相关的模式和规律，已成为中药制药企业面临的另一个重要的挑战。

针对中药生产中存在的质量控制问题[6]，通过采用QbD理念考察中药生产过程中关键工序的工艺参数对产品质量的影响，并建立基于PAT的中药生产过程在线监控系统，实现生产过程的可视化;同时建立一個具备数据采集、处理和分析功能的数据分析平台[7]，这对于提升中药智能制造水平，深度挖掘中药制剂生产过程中隐含的知识，全面提高中药产品质量，推进中药现代化、国际化的进程，具有非常重要的意义。

1 技术方案

基于PAT质量控制技术实施路线如图1所示。首先对中药制剂的生产全过程（包括提取、浓缩、混料、制粒、压片和包衣等工序）进行梳理，通过风险分析等方法，筛选出对产品质量影响较大的工序，对这些工序做进一步研究。

⑴ 基于QbD理念，采用实验设计和设计空间等方法考察工艺参数对产品质量的影响[8]。

⑵ 采用PAT工具，建立过程在线监控系统，实时反映过程的生产状态。此外，采集生产全过程的数据，通过适当的数据处理和数据分析方法，挖掘隐藏在数据背后的过程模式和规律，加深过程理解，为生产决策提供参考[9]。

⑶ 建立中药生产数据库及数据分析平台，深度挖掘中药制剂生产过程中隐含的知识，全面提升生产水平。

1.1 工艺参数的校准

首先通过已有的经验知识，结合风险分析的方法，筛选出对最终产品质量影响较大的工序。根据“人、机、料、法、环”的分类方法，列出工序中可能影响产品质量的工艺参数。通过风险分析的方法，筛选出对产品质量影响较大的工艺参数以及相关实验设计（Design of Experiments，DOE）等手段研究各个工艺参数对产品质量指标所产生的效应，建立工艺参数的设计空间，为生产过程提供参考。以养血清脑颗粒提取工艺为例，其过程包括粉碎、煎煮、浓缩和混料等工序，可以考察该工艺中药材的粉碎程度、煎煮温度、煎煮时间、浓缩温度、浓缩压力、混料时间等对产品质量的影响。通过单因子实验或析因实验、中心复合或Box-Behnken等实验设计方法，得到不同实验条件下的产品质量指标。采用多元线性回归或偏最小二乘回归（Partial Least Square Regression，PLSR）等方法建立起质量指标与工艺参数之间的数学模型。设立合理的质量指标范围，通过蒙特卡洛模拟等方法，建立工艺参数的设计空间，加深对提取过程的理解。选择在设计空间内的工艺参数，可以保证产品质量稳定一致，从而保证产品批次质量一致性[10]。

1.2 在线监控系统的建立

建立在线监控系统，可以做到质量指标的实时测量，从而实现过程可视化、异常检测等目的。在线监控系统通过监测生产的状态，进行过程控制，从而提高产品质量，保证批次的质量一致性等。

1.2.1 煎煮过程监控

养血清脑颗粒的前处理过程中，当归、川芎、白芍等药材煎煮后进行浓缩，再与熟地黄粉末等混合得到养血清脑浸膏。在煎煮过程中，需要实时监测提取液的温度等过程参数，控制各个批次的提取液温度等参数的轨迹尽量一致，不出现较大的波动，保证工艺过程的一致性。此外，可以在提取罐中安装紫外光纤探头或近红外光纤探头，采集提取液的实时光谱图。建立光谱图与提取液中没食子酸含量的数学模型，通过该模型可实时监测提取进度，实现提取过程的可视化。

1.2.2 混合过程监控

药品的含量均匀度是一个非常重要的质量指标，反映了药品的质量一致性，而混合工序直接了影响含量均匀度。因此对混合过程进行监控是十分必要的。在养血清脑颗粒的生产过程中，药材粉末与干膏粉之间需要进行混合，制粒整粒结束后也需要进行混合，建立混合过程的在线监控模型可提高养血清脑颗粒的生产水平。

近红外光谱法是一种常用的PAT工具，目前已在粉末混合监控上取得了较多的应用。采用近红外光纤探头在线采集混合过程中物料的光谱信息，通过移动区块标准差（Moving Block Standard Deviation，MBSD）等方法可以判断物料是否已经混合均匀。用该方法可以判断混合过程是否已经到达终点，为生产决策提供依据，同时也可提高产品质量，节约资源。

1.2.3 制粒过程监控

药品的制粒过程是非常重要的制剂过程，直接影响产品的得率。若制粒时的水分得不到有效控制，会使得制成的颗粒不符合要求或无法成粒，大大降低生产效率。通过微波探头或近红外探头，实时采集制粒过程中颗粒的信息，建立起微波数据或近红外光谱数据与颗粒水分的数学模型，实现水分的在线监测，为制粒过程提供指导。

1.3 分析数据平台的建立

在中药生产过程中会产生大量的数据，例如：过程控制系统（PCS和SCADA），工业IT系统（MES和LIMS）等，通过数据平台采集、清洗和分析这些数据，提取出与过程相关的模式与规律，并形成专家知识，可促进对生产过程的理解，为决策制定提供指导和依据。数据平台主要分为三个部分：数据采集、数据清洗和数据建模，其应用流程如图2所示。

数据平台与设备或数据仓库进行通信，采集生产过程中的设备数据、质量数据和工艺参数等，将其中的异常值和缺失值进行适当处理后，用于数据建模。数据建模过程主要依据数理统计、机器学习、模式识别和模糊集等理论，通过降维、分类、回归和聚类等方法，挖掘数据背后潜在的有价值的知识。比如聚类的方法，将生产过程相似、质量一致的批次聚成一个簇，而落在这个簇以外的批次可认为是与正常批次之间存在偏离;又如主成分分析（PCA）或偏最小二乘（PLS）等方法，对异常批次中的各个过程参数进行分析，可以得到各个过程参数对该批次变异的贡献值，可认为贡献值的过程参数的波动是造成异常的原因。

根据数据建模的结果，对新的生产批次进行监控，可根据其过程状态判断是否发生异常;若发生异常，则对贡献值大的过程参数进行调整，从而使得生产重回正常的状态。对过程状态进行监控也可评估设备的健康状况，判断设备是否需要进行维护，并及时作出维护准备工作，从而减少停机时间和资源浪费，提高生产效率，保障生产安全。随着生产的进行，会得到许多过程知识，整理集成这些知识可形成专家知识库，为生产过程提供指导。

2 研究方案的适用性

在基于PAT质量控制系统项目实施期限内，可以根据中药企业的情况来推广应用，總体实施措施可以从如下几个方面展开。

⑴ 梳理生产全过程，确定重要的工序

梳理中药制剂的生产全过程，列出各个工序中的过程参数，根据经验和风险分析方法，找出对产品质量影响较大、控制水平较低、过程机理不够明确的工序，作为后续深入研究、重点建设的目标。

⑵ 辨析关键工艺参数，考察其对产品质量的影响

通过风险分析和实验设计，对工序中的工艺参数进行筛选，确定关键工艺参数;利用实验设计的方法进行小试或中试实验，考察关键工艺参数对产品质量的影响;确定质量范围，建立工艺参数的设计空间。

⑶ 考察工艺和物料情况，确定在线监控手段

生产过程中存在不同的工艺情况和不同的物料特性，需因地制宜地选择监控手段。对于煎煮过程，可以采用紫外光纤探头对关键的药效物质及杂质的溶出行为进行定量监测，并基于实时监测数据制定相应的控制策略;对于制粒过程，采用近红外探头进行过程监控，实时监测湿度、粒度和过程轨迹，则是一个较合理的方案。

⑷ 购买数据库系统和高性能服务器，搭建数据平台

数据平台集数据采集、清洗和分析三大功能于一体，与数据通信、存储、运算密不可分。一套性能强劲的服务器对于数据清洗和建模是必不可少的，而性能优越的数据库系统可以提高数据处理能力，同时也为其他程序调用平台中的模型提供可能。数据采集要求平台与设备或其他数据库进行数据传输，因此平台应具有标准的数据接口（如OPC），物理设备也应具有同样的接口;数据清洗和分析要求平台中存在算法庫可以直接调用。

3 结束语

药品的质量关系到产品的核心竞争力，如何提高中药产品质量的一致性、可控性，是中药智能制造的关键目标。本文采用过程分析技术设计了一套中药质量控制方案，能对整个流程的数据进行监测与分析，旨在解决中药质量复杂性和质量控制系统性难题。该方案对提升中药智能制造水平，深度挖掘中药制剂生产过程中隐含的知识，全面提高中药产品质量，推进中药现代化、国际化的进程，有非常重要的意义。

参考文献（References）：

[1] 顾继光，罔静翔.我国制造业信息化与工业化融合的问题与对策研究[J].江苏科技信息，2014.16：9-10

[2] 陈梅.中药生产提取工艺智能控制系统的研究 [D].湖南大学，2006.

[3] ISPE PQLI Guide Series： Part 1 Product Realization using Quality by Design （QBD）： Concepts and Principle，2011.

[4] 陆婉珍，褚小立.近红外光谱（NIR）和过程分析技术（PAT）[J].现代科学仪器，2007.4：14-18

[5] 仲小燕，梁毅.浅析PAT在实施QBD中的作用[J].机电信息，2011.314（32）：21-24

[6] 陈勇，李页瑞等;中药生产过程成套装备及自动化控制技术研究进展[J]，世界科学技术-中医药自动化，2010.12（3）：430-435

[7] 涂瑶生，柳俊，张建军.近红外光谱技术在中药生产过程质量控制领域的应用[J].中国中药杂志，2011.36 （17）：132-135

[8] 陈晔.中药产业发展存在的问题及其对策[J].甘肃中医，2007.7：1-5

[9] 王志强，杨泽.中药现代化与GMP[J].中草药，2009.40：55-57

[10] 李正，康立源，范骁辉.中药制药过程数据集成、数据挖掘与可视化技术研究[J].中国中药杂志，2014.39（15）：207-210