从同气相求理论探析原发性胆汁性胆管炎合并干燥综合征病因病机

卢斯仪 侯秀娟

临床上“多病共存”状态的患者普遍存在,但目前对大多数多病共存的机制仍不清晰。原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)与干燥综合征(Sjogren's syndrome,SS)合病是自身免疫性疾病中的典型代表,其发病率逐年增高,临床用药受限,预后不良,故需寻求新的诊疗思路。同气相求理论是中医理论体系中的重要组成部分,在解释复杂疾病的病因病机方面具有独特优势。在内伤杂病中,病邪之气相趋相合、相兼转化是疾病发展进程的实质,同气相求可用于分析共病、并病病机及其演变。PBC是由免疫介导的主要累及肝内小胆管的慢性、进行性、胆汁淤积性肝病[1],临床常表现为瘙痒、乏力、黄疸,多伴有口干、眼干。SS是以累及外分泌腺为主的自身免疫性疾病[2],症状以口眼干燥为主,亦常见肝脏损害。两者常被认为同为自身免疫性上皮炎,但PBC主要损害肝内小胆管,SS损害泪腺、唾液腺。临床上两种疾病常相伴发生,两者合并后较之单纯的SS或PBC预后均更差,并且发生间质性肺病和自发性细菌性腹膜炎的风险更高[3],目前两者合病的具体机制尚不明确。中医学对于此类复杂疾病的分析与诊治有其独到之处。PBC合并SS是典型的多病因、多病位、多病邪相合疾病,运用同气相求理论探析其病因病机具有化繁为简、分剥离析的效用。本文试从同气相求角度来探析PBC合并SS的中医病因病机,以期用同气相求理论为临床共病的中医机理提供诊疗思路。

1 对PBC合并SS的认识

1.1 现代医学:两者存在多因素的重合

PBC与SS均属于自身免疫性疾病范畴,在现代医学中,PBC合并SS的具体机制尚不明确,但目前大多数研究均同意PBC合并SS是由遗传学和环境因素相互作用引起的[4]。在基因关联方面,有研究发现人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)与PBC的易感性相关,SS亦与HLAⅠ、Ⅱ和Ⅲ类区域有很强的相关性,研究观察到SS与HLAⅡ类分子(HLA-DR和HLA-DQ位点)存在多重关联[5]。在细胞凋亡机制中,研究发现,PBC与SS的靶组织凋亡均是淋巴细胞在局部组织的浸润所致,T淋巴细胞、B淋巴细胞以及多种炎症因子参与发病过程[6]。PBC、SS靶器官中均见Th1细胞分化所必需的γ干扰素水平升高,大多数PBC合并SS患者的胆管与腺体伴有CD4+T淋巴细胞浸润,其中外周血中Th17细胞比例升高,有研究提出将外周血Th17/Treg细胞比例考虑作为PBC合并SS诊断和疾病严重程度的指标,甚则可将其为潜在的治疗靶点[7]。在PBC与SS中,均可见CD19+B淋巴细胞增多、记忆B淋巴细胞减少,B淋巴细胞刺激因子水平升高。在临床表现方面,PBC与SS均见瘙痒,有报道合并PBC的SS的瘙痒严重程度较之合并自身免疫性肝病的SS以及单纯伴有肝损伤的SS更甚,因此有研究提出皮肤瘙痒可为临床判断SS是否合并PBC提供线索[8]。此外,研究发现合并SS的PBC较单纯的SS间质性肺疾病和自发性细菌性腹膜炎发生风险更高,这是否是患者长期预后的决定因素仍需进一步观察。此外,PBC合并SS好发于绝经期女性,胆管和唾液腺上皮细胞都有雌激素受体表达,有研究认为雌激素水平是两者合并发生的重要原因[9],亦有研究认为,雄激素可保护上皮细胞免于凋亡,影响自身抗原的重新分布,并阻止浆细胞样树突状细胞的Toll样受体9上调,维持免疫耐受[10]。

主要组织相容性复合体中相似的遗传关联、相同的感染因素、独特的靶细胞凋亡方式以及共同的女性高发率等诸多因素的重合,提示着PBC与SS合并存在某种必然性。对于PBC与SS是否是一种疾病的不同阶段抑或SS是PBC肝外分泌腺的累及,目前仍有待临床研究。

1.2 中医对PBC与SS的认识现状

SS为现代医学病名,中医文献有关于本病的专论不多。在中医学中,医家常以主症来给疾病命名。临床上,本病以口眼干燥、关节疼痛为主,《素问·至真要大论篇》曰“燥盛则干”,《症因脉治·卷三》言“痹者闭也,经络闭塞,麻痹不仁,或攻注作痛,或凝结关节,或重著难移,手足偏废,故名曰痹”,故将其归于“燥证”“痹证”“燥痹”等范畴。本病病因病机仍在深入探索之中,目前临床诸多医家均认同津亏为本病病理基础,燥邪为发病关键,体内津液之生化、运行、敷布失常,瘀、燥、毒内生,胶结为患,致使脉络损伤,清窍闭塞,脏腑受累[11]。

PBC因临床症状表现较为复杂,难以将其归属于某一特定中医病证,根据其病程阶段与并发症的不同,可分别将其归属为“虚劳”“痒风”“黄疸”“积聚”“鼓胀”等中医病证。本病病因病机复杂,多元病理因素交叉为病。临床医家多分阶段进行辨证论治,总结诸多医家经验可知,临床前期与无症状期多为虚郁相兼,症状期多为湿热相合,晚期多为瘀滞毒邪胶结[12-14]。

2 “同”的基础:PBC与SS在病机等各要素中均有相同相通之处

2.1 PBC与SS在病因上有相同相通之处

路志正教授指出燥痹之发,可因于先天禀赋不足、阴液匮乏,或阴虚火旺体质,外感温燥邪毒、损伤津液,或寒湿内盛、郁久化生热燥、灼伤阴津,导致机体阴液损伤、组织失于充养、筋脉闭阻不通而成[15]。而对于PBC,卢秉久教授亦提出本病病因复杂,多见外感湿邪、饮食不节、情志失调、劳倦内伤、禀赋不足等杂而为病[16]。除常见病因均有相似之处外,在体质方面,两者均好发中老年女性,而此阶段女性多为肝肾亏虚、气阴两虚体质。在现代研究中发现,遗传易感性方面,PBC与SS拥有多个共同风险基因,如信号传导及转录激活蛋白、干扰素调节因子5、HLA DR2、HLA DR3等[17]。有多项基因组关联研究证明[5],HLAⅡ类基因、白细胞介素-12基因及其受体的编码基因均在PBC与SS发病中起重要作用。在遗传的基础上,表观遗传学或环境因素如感染病毒、细菌或服用药物等均可诱发PBC和SS。秦沐婷等[18]认为原发性干燥综合征(primary Sjogren's syndrome,pSS)和PBC的发病及进展与EB病毒、巨细胞病毒和大肠埃希菌等相关,其可能通过激活干扰素途径和分子模拟途径来导致病变发生。两者在病因的各个方面均不谋而合。

2.2 PBC与SS在病性、病位上有相同相通之处

病性上,两者均为本虚标实。有研究提出SS中燥毒内伏为始动因素,津液不足为病理基础,肝脾肾为病变脏腑[19];或在此基础上认为瘀血毒邪内生胶结是导致燥痹日久迁延、累及他脏的重要原因[20-22]。胡琪等[23]在研究pSS证候特点的临床试验中发现,114例pSS患者中排于前三位的证候分别是阴虚证(93例,81.58%)、气虚证(91例,79.82%)与痰湿证(65例,57.02%)。对于PBC,王灵台教授认为本病阴阳失调为其主要病机,脾、肝、肾功能失调,造成气血紊乱,导致湿、热、瘀蕴积于内而发[24]。也有医家认为本病肝肾阴虚为本,湿热、气滞、血瘀、水饮是影响疾病发展变化的重要因素[25-26]。董振华教授从脏腑辨证结合气血津液辨证,将PBC分6类证型进行诊治,其分别为肝郁脾虛型、脾胃气虛型、气阴两虚型、肝肾阴虚型、湿热蕴结型、瘀血阻络型[12]。可见两者本虚均以气虚、阴虚为主,标实可见湿、热或燥、瘀兼而为病,肝脾肾为主要病变脏腑。

2.3 PBC与SS在病势上有相同相通之处

PBC与SS在现代研究中,均为自身免疫性疾病,两者在发病病势上皆是由轻到重,由缓至急;在病情传变中,均可发展至累及全身多系统、多脏器。SS在发病过程中可累及肺肝肾等内脏器官,在肺部尤为严重,间质性肺炎最为常见。有研究指出,在pSS患者中,间质性肺炎的患病率为20%,甚则伴发呼吸衰竭和肺动脉高压[27]。此外,pSS中恶性淋巴瘤的发生率是正常人的44倍。PBC在晚期可见肝性脑病与神经系统的损害。有研究表明,PBC患者合并肝外自身免疫性疾病类型可高达35种[28]。两者病势上多迁延,多累及他脏及其他系统。

病因、病性、病位以及病势之间的相同相通构成“同气相求”中“同”的基础,在此基础上,笔者尝试对PBC合并SS的过程中“气”——即病理因素间的相兼转化进行探析。

3 气的相求:PBC不同阶段合并SS的病邪兼化过程及其治疗

病理因素间的相兼转化是PBC合并SS的病机关键。在临床研究中发现,先病PBC者居多,且先患PBC并且出现口干症状者,其后合并SS的可能性较大[29]。在两者合并后,其主要症状以PBC为主,故试以PBC为病理基础,探析各个阶段合并SS的病邪兼化过程。

3.1 早期和无症状期——虚郁化热伤津生燥

在早期和无症状期,PBC多以乏力、瘙痒为主症。《女科百问》中记载“身瘙痒者,是体虚受风,风入腠理,与血气相搏而俱往来,在皮肤之间,邪气散而不能冲击为痛也,故但瘙痒也”,仲景亦云“痒者名泄气风,久久成痂癞,亦繇体虚,受风邪之所致也”,指出瘙痒为体虚受风所致。肝为风木之主脏,受同气相求、同类相召之影响,肝之经腑疏泄不及,血不荣肤引动风邪侵袭而发为瘙痒。黄元御认为“厥阴肝木,生于肾水而长于脾土”“水土温和,则肝木发荣,木静而风恬;水寒土湿,不能生长木气,则木郁而风生”,明确指出肝脏疏泄功能有赖于脾之运化和肾之温养。临床研究表明,PBC合并SS好发于绝经期妇女,《素问·上古天真论篇》云:“女子七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”天癸竭,肝肾亏,任冲二脉虚损,影响五脏六腑气血之充盈。故此阶段,脾虚失运,肾水亏虚,肝气疏泄失常,导致气虚气郁,引受风邪结于肌肤,发为瘙痒,症见乏力,气郁日久化热,热而津伤,气血受阻,津伤失濡而生燥,出现口干、眼干等症状。

在此阶段,乏力、瘙痒、口眼干燥多因脾虚气郁、气阴两虚所致,刘晋河等[30]研究发现,在PBC合并SS的早期,除气阴两虚之主证外,多兼见伴皮肤瘙痒、腹胀、便溏、腹泻、肝区疼痛等肝郁脾虚之证,建议两者合并的早期治疗以益气养阴、疏肝健脾为主,具体方药可结合个体病情化裁。卢秉久教授在治疗该阶段的乏力、瘙痒、两胁胀闷多从肝气郁滞、脾虚湿郁辨证,以疏肝理气、健脾化湿为法,在临床上常用柴胡、川芎、香附调达肝气,陈皮、厚朴、半夏燥湿健脾化痰[16]。陈国良教授认为七味化纤汤(黄芪、丹参、赤芍、柴胡、醋鳖甲、当归、炙甘草)联合熊去氧胆酸可以明显减轻脾虚血瘀型PBC患者乏力、肝区胀痛、瘙痒等临床症状,改善肝功能,降低免疫指标[31]。

3.2 症状期——湿热伤津生燥

在症状期,PBC以黄疸症状突出,《素问·六元正纪大论篇》云“溽暑湿热相薄,争于左之上,民病黄瘅而为朋肿”,指出黄疸的产生与湿热有关。《灵枢·经脉》云“是主脾所生病者……黄疸,不能卧”,说明黄疸病在中焦。《中医内科学》中提到,黄疸可见外感湿浊、饮食不节或劳倦内伤、素体亏虚等病因,导致脾胃功能失调,脾失升清,胃失和降,气机阻滞中焦,太阴湿生与阳明燥合,导致湿热内生,相兼为病。肝木长于脾土,主疏泄,湿热侵及肝胆,肝胆疏泄失常,胆汁不循常道,随经泛溢,上注眼目,下流膀胱,发为黄疸。胆经与三焦经同名异行,经气相通,湿热流于三焦,气耗津伤生燥,导致SS。临床上发现PBC患者出现黄疸则提示其预后不佳,黄疸越深则预后越差[32]。究其原因为湿热日久,燥瘀内生,气血耗损所致。久治不愈,肝肾阴精亏损更甚,骨髓失养,可见临床上伴发代谢性骨病等异常[33]。

在该阶段,湿热征象突出,临床症状可见目黄身痒、口干口苦、小便黄赤、舌质黯红、苔黄腻。清热利湿退黄为主要治疗原则,临床上要重视清热利湿法的应用。卢秉久教授针对湿热征象患者常以茵陈蒿汤为基本方,兼加丹参、郁金、赤芍清热凉血,配伍猪苓、泽泻利水渗湿[16]。王灵台教授治疗PBC的黄疸提出调三脏(脾、肝、肾)、清湿热、祛瘀黄的治疗大法,在组方用药中清补同用,通而不峻,兼加白花蛇舌草、蛇六谷等苦寒清解之品以祛邪,同时加鸡内金、炒麦芽等健脾消食之品顾护脾胃之本,做到扶正治本、祛实治标并用,法以清湿热、祛瘀滞,进而黄疸自消[24]。

3.3 晚期——瘀滞津伤失布化燥

晚期PBC多见鼓胀、积聚。《格致余论·鼓胀论》记载“清浊相混,隧道壅塞,气化浊血瘀郁而为热。热留而久,气化成湿,湿热相生,遂成胀满。经曰鼓胀是也”,《景岳全书·积聚》亦言“凡脾肾不足及虚弱失调之人,多有积聚之病”。在晚期,鼓胀、积聚的形成,多因于肝脾肾功能衰弱,气滞血瘀湿浊相兼为病。多邪壅塞经脉,全身津液输布失畅,久则郁热,热为阳邪,易化火伤阴,阴津亏损,水涸燥生,加重瘀血气滞,形成恶性循环。燥毒瘀血湿热兼而为病,其害著甚。合邪上壅脑络,神失所养,神志失迷,临床可见肝性脑病;停于肺络,轻则干咳短气,重则呼吸衰竭,临床上可见为弥漫性肺间质疾病;中滞脏腑,可见呕血、腹水、腹部静脉曲张等症状体征,如石寿棠《医原》所述“蛊胀末路,肌肉消瘦,皮肤干黑,青络暴露,皆燥象也”。

在晚期,气滞、痰浊、瘀血胶结难解,临证复杂多变,临床医家提出晚期治疗标本兼治,治本以益气养阴、疏肝健脾益肾为主,治标则活血化瘀、利水祛湿为主[26]。在瘀水互结期多见三七、阿胶合用。董振华教授、卢秉久教授在此阶段常以活血化瘀、行气利水、软坚散结为法,方药选用膈下逐瘀汤或血府逐瘀汤加减,方中多加通利血脉、活血利水之品[12,16]。在中成药方面,复方鳖甲软肝片在临床上常用来治疗瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽型慢性乙肝纤维化及早期肝硬化。闫晓明等[34]通过荟萃分析发现复方鳖甲软肝片联合熊去氧胆酸治疗PBC早期肝硬化上可明显降低肝功能指标;陈梅梅等[35]进一步研究发现该联合疗法可显著改善患者的疲劳、瘙痒和社交评分。此外,扶正化瘀胶囊也具有活血化瘀、益精养肝作用,现代药理学认为其可通过减轻肝窦毛细血管化、抑制肝星状细胞活化达到抗肝纤维化作用,临床上常用来治疗瘀血阻络、肝肾不足型肝炎肝纤维化[36]。

综上,PBC合并SS在初期,脾虚肝郁,日久生燥伤津,治以疏肝健脾、益气养阴;在中期,中焦脾胃升降失司,气机痞塞,酿生湿热,耗气伤阴,内燥自生,治以清利湿热退黄;在晚期,肝脾肾功能失常,气滞水阻血瘀,津伤燥毒兼加为病,标本并治,多法并用。

4 尝试以同气相求理论解析PBC与SS之共病,并寻求新的诊疗思路

4.1 何为同气相求

“同气相求”作为哲学概念始见于《易·乾卦·文言》,其文曰:“同声相应,同气相求,水流湿,火就燥,云从龙,风从虎,圣人作而万物睹,本乎天者亲上,本乎地者亲下,则各从其类也。”孔颖达对此解释为“龙是水畜,云是水气,故龙吟则景云出,是云从龙也。虎是威猛之兽,风是震动之气,此亦是同类相感,故虎啸则谷风生,是风从虎也”,揭示了自然界中某些同类事物间相互联系和相互作用的规律。同,《说文解字》中为“合会也”,在《辞源》中多为相同、共同之义,在此为“有一同”之意,即相异的事物在某一点上的相同;“气”在古代哲学概念指构成宇宙万物的本原物质,《论衡·自然》曰“天地合气,万物自生”,是事物发展、延伸和变化的原动力;同气,即“同类”,即在“以类族辨物”的基础上,对事物进行“取象”和“运数”的定性、定量分析而确定的同一类事物。相求,意同“相召”“相感”“相需”,张俊龙[37]认为其含义有:其一,作用、性能上的相似性、亲和性、趋向性和相关性;其二,转化发展过程中的顺应协调相一致性;其三,事物量的互补相助性等。因此,“同气相求”的含义可概括为:在经定性、定量分析而确定的同一类事物中,气可作为原动力使两事物有相感召应的发展趋势。

4.2 同气相求是PBC与SS之共病发生发展的理论基础与动力

“同气相求”这一方法论与世界观深刻地影响着各个学科,其中对中医学的影响尤为深刻。同气相求作为中医重要的指导思想,贯穿着整个中医理论体系,尤其在探讨复杂疾病的病因病机中起到化繁为简的作用。“同则和,异则离,物之情也”,类同则合,声比则应,事物间的相趋、相近以至相合,则必然存在着某一方面相似或相同的基础。由此可知,多种疾病的共存或共病,其前提则是有相同的病理基础。

胡镜清等[38]认为复合疾病的病理基础是病机兼化,其在病机兼化理论的指导下探讨了临床上冠心病与类风湿关节炎两者的异病同治,突出强调了病机是临床疾病诊疗辨证的根本,是疾病发生发展变化的枢要,是调控疾病定向有序级联变化的关键。一种疾病病机的定性、定量主要取决于其所包括的要素,即病因、病性、病位、病理因素以及病势。在同气相求内涵中,经定性、定量所确定的同一类事物可有相感召应的趋势,故若两病病机要素相同、相通或相似,形成相同的病理条件,即构成“同气相求”中“同”的基础,为“气”的“相求”奠定基础。

在生理状态中,“气”之相求、相交维持着人体正常生命活动,但在病理状态下,人体疾病的复杂转变则是依靠异变之“气”即病理因素的相兼转化。《金匮要略》亦曾言“经络受邪入脏腑,为内所因也”,指出内伤疾病产生的关键,在于病邪间的传变。国医大师周仲瑛等[39]同样指出多元交叉的病理因素之间的因果转化,是复合病机的病理基础。由此可知,疾病的病理因素相兼转化推动疾病间病机相互转化,由此形成共病。综上,在探讨复合内伤疾病的病因病机时,病机要素的相同或相近是合病病机的基础,病邪间的相兼转化是合病病机的关键。故对于PBC与SS,病因、病性、病位与病势等多因素构成“同”的基础,内在病理因素的相需相求、相互转化导致PBC和SS的临床并生。

5 结语

同气相求理论通过对疾病的定性定量分析来探求疾病间内在的兼合转变,从而整体把握疾病共病的发生发展及预后走向。其中,疾病间的病机兼化是关键。对于PBC合并SS,病机要素是两者定性定量的关键,其相同为合病的基础:病因同源,六淫外袭、七情失调、饮食失节、禀赋不足、劳倦内伤等均可致病;病性均为本虚标实,本虚多见阴虚、气虚,标实多见湿热燥瘀;两者病变脏腑相同,均在肝脾肾,且日久均累及他脏。在相通的病理条件下,“气”间的相求转化是构成合病的关键,故笔者试以PBC各阶段为病理基础,合并SS的病邪兼化为:在临床前期和无症状期,虚热津伤化燥,疏肝健脾、益气养阴为主要治疗原则;在症状期,湿热化火伤津生燥,清热利湿退黄同时兼顾脾胃;在晚期,血瘀水停气滞导致津伤失布而化燥,标本同治,临证变通。

综上,本文初试从同气相求理论角度为此类临床复杂共病的诊疗辨治提供新的思路。但本文中PBC合并SS的中医证型并未达成统一标准,多为各家经验,仍需大量的临床研究进行完善,将在今后的工作中进一步进行完善和补充。