肝小静脉闭塞症的研究现状

尚艺伟，李瑞军

（西安国际医学中心医院消化介入科，陕西 西安 710000）

肝小静脉闭塞症（hepatic veno occlusive disease，HVOD）是指因某些原因导致肝小叶中央静脉和小叶下静脉内皮损伤、内膜肿胀，致使管腔狭窄或闭塞而引起的肝内窦后性门脉高压症。其病理表现主要为肝小静脉管壁增厚、狭窄、闭塞及肝窦内皮损伤，继续进展会出现肝纤维化、门静脉高压症，并导致食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾大等，与布加综合征、急性黄疸型肝炎、肝硬化失代偿等疾病的临床症状相似，极难鉴别，容易误诊。此病的临床发病率较低。本文就HVOD 的研究现状进行综述，以期为临床上诊治此病提供参考依据。

1 HVOD 的病因

欧美等西方国家较多文献报道HVOD 的发生与异基因或自体造血干细胞移植前预处理使用环磷酰胺、白消安、卡莫司丁等免疫抑制剂，以及抗癌使用的细胞毒性药物（如奥沙利铂联合5- 氟尿嘧啶化疗）有关[1]。我国发表的文献报道的HVOD 主要以口服含吡咯生物碱的植物后并发HVOD 为主，如土三七（又名菊三七、天青地红）[2]，其他还有菊科的千里光（又名狗舌草）、豆科的猪屎豆和紫草科的天芥菜等。Mohabbat Omar[3]等在文献中提到阿富汗西北部在经历两年干旱后出现大量的腹水和消瘦患者，这主要是由于食用了被黑星属植物种子污染的小麦制成的面包引起的，这些种子被证明含有吡咯里西啶生物碱。

2 HVOD 的发病机制

HVOD 的具体发病机制目前尚未完全明确，涉及炎症、免疫、凝血等多方面，目前认为可能有以下两个方面：一是谷胱甘肽途径，认为化疗药物代谢过程中，因肝小叶Ⅲ区肝窦内皮细胞及肝细胞中谷胱甘肽不足，而化疗药物代谢过程中又消耗了肝细胞和肝窦内皮细胞中的还原型谷胱甘肽，与吡咯生物碱共存于植物中的吡咯样衍生物（PA-N 氧化物）也具有肝毒性，导致肝小叶Ⅲ区容易受到有毒物质的损伤，进而引起肝窦内皮细胞及肝细胞水肿坏死，光镜下可见肝窦状隙充血，周围肝细胞坏死。肝小静脉及窦状隙内膜和内皮下水肿导致小静脉壁逐渐硬化，引起致密胶原组织进行性沉积，小静脉逐渐闭塞，肝细胞由于缺血、缺氧而发生变性和坏死[4-6]。二是信号通路途径，认为细胞毒、免疫、含吡咯生物碱的中草药等药物在肝脏代谢过程中激活单核细胞，导致单核细胞释放白细胞介素-6（IL-6）、活性氧等炎症介质，刺激T 淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ- 干扰素（IFN-γ）等细胞因子。这些细胞因子可引起肝细胞损伤、坏死。同时，单核细胞和内皮细胞分泌的TNF-α 和白细胞介素-18（IL-18）可与肝细胞表面的死亡受体结合，启动外源性细胞凋亡途径，加速肝细胞死亡[7]。

3 HVOD 的诊断

对于HVOD 的诊断目前尚无统一标准，现有巴尔的摩标准和西雅图标准。这两个标准主要是通过对比造血干细胞移植前后肝肿大、腹水和总胆红素的变化来诊断HVOD。这两项标准主要针对的是骨髓移植患者，且不具备特异性，与布加综合征、肝炎等较难鉴别[8]。由于我国HVOD 的常见原因为长期服用含吡咯生物碱的中草药，因此我国专家根据我国HVOD 患者的疾病特点制定了“南京标准”。该标准除了借鉴了巴尔的摩标准和西雅图标准中的临床表现、体征、胆红素指标外，还将既往特殊中草药用药史、影像学变化和肝脏穿刺的结果纳入诊断标准中。

3.1 临床表现

HVOD 根据起病缓急可分为急性期、亚急性期、慢性期。HVOD 急性期的临床表现：迅速出现肝肿大、腹胀、腹痛，常伴黄疸、腹水、脾大，并有明显的肝功能损伤。HVOD 亚急性期的临床表现：持续性肝肿大，达几个月以上的反复性腹水，伴肝功能轻到重度损害。HVOD 慢性期的临床表现：主要以肝淤血致门静脉高压相关并发症为主，如脾大、反复腹水、食管胃底静脉曲张及破裂出血等。

3.2 腹部CT 表现

HVOD 的腹部CT 表现：由于肝淤血、肝细胞变性、坏死，故CT 平扫表现为肝实质不规则的密度减低，严重时表现为“地图状”。动脉期：由于肝内小静脉闭塞，门静脉流出受阻，肝动脉流入代偿增加，故肝脏的CT 影像可表现为轻度的不均匀强化，低密度范围比平扫稍大。门脉期：肝脏供血主要来自门静脉，肝小静脉回流受阻，造成肝小叶淤血、坏死和水肿区的无或低灌注，门脉期肝脏的CT 影像表现为局部强化延迟，肝脏组织形成明显的密度对比，呈斑片状、“地图状”强化。延迟期：低密度范围可能会缩小，如“地图状”、斑片状无灌注区仍存在，提示局部肝组织淤血、坏死。由于窦后性高压，导致淋巴回流障碍，故下腔静脉、门静脉周围可见周围“晕征”或“轨道征”[9]。

3.3 组织病理学表现

肝活检是诊断HVOD 的“金标准”，病理组织表现为：1）肝窦严重淤血、纤维化；2）不同程度的肝细胞坏死；3）肝小静脉的非血栓性阻塞；4）肝小静脉管腔的狭窄、硬化或闭塞[10-11]。但病理活检容易出现假阴性，在疾病早期或未穿刺到坏死部位时，可能无法获得典型表现，只见到肝窦淤血、肝细胞坏死等非特异性改变。也有不少患者对肝活检的依从性差，此外患者年龄较小、凝血功能较差也限制了肝活检的临床应用，这时就需要结合患者的病史、CT 影像、实验室指标等进行综合评估。为研究HVOD 的非侵入性生物标记物，有学者给雄性大鼠口服野百合碱，发现肝窦内皮细胞衍生的miR-21-5p 与血清中的miR-511-3p 可以作为HVOD 损伤反应的早期生物标志物[12]。

4 鉴别诊断

本病主要应与布加综合征相鉴别：1）二者的病因不同，HVOD 的病因在我国主要为服用“土三七”等含吡咯生物碱中草药或放、化疗引起，而布加综合征的主要病因为感染、恶性肿瘤、血液高凝、遗传等。2）二者的症状不同，布加综合征患者除了有肝肿大、淤血、脾大、腹水表现外，大部分患者还有双下肢水肿、溃疡、腹壁静脉曲张、盆腔淤血等表现，而HVOD 患者通常无此类表现。3）二者的CT 增强表现不同，布加综合征的CT 增强表现可有肝静脉或下腔静脉梗阻，其远端有扩张，以及肝内和肝外侧支血管形成等，且数目较多，超声可辅助诊断，而HVOD 的CT 增强表现主要为“地图状”、斑片状密度改变，无肝静脉、下腔静脉血栓或梗阻，肝静脉可存在狭窄，但很少闭塞，侧支血管数量较布加综合征少[9]。

5 HVOD 的治疗

目前临床上对于HVOD 尚无特效药物，常见的治疗方法包括：1）对于因口服土三七等中草药导致的急性期、亚急性期HVOD，文献报道最多的治疗方法还是以抗凝治疗为主，代表药物为低分子肝素、抗凝血酶Ⅲ等，患者的好转率和治愈率能达到60% ～85%[8]。一项回顾性、多中心研究表明，在HVOD 的治疗中，行抗凝治疗的患者其缓解率明显高于行支持治疗的患者，且二者的出血风险并无区别，进一步研究显示，抗凝治疗对轻、中度患者有效，对重度患者的效果较差[13]。2）2017 年发布的吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识中提到，欧洲药品管理局2014 年批准去纤苷为唯一被验证可以用于预防、治疗因造血干细胞移植前预处理导致重度HVOD 的有效药物[8]。Richardson 等[14]给予149 例重症HVOD 患者去纤苷治疗，其完全应答率为46%。有学者回顾性研究了147 例接受自体造血干细胞移植（HSCT）的患者，其中69 例患者给予低剂量降纤肽预防HVOD 的发生，另外78 例未应用降纤肽的患者为对照组，结果显示，对照组的HVOD 发生率、病重率、死亡率均明显高于预防组，提示低剂量降纤肽预防HVOD 是一种有前途的经济策略[15]。降纤肽在HVOD 的治疗中已显现出显著的疗效。去纤溶肽目前被欧盟批准用于造血干细胞移植后伴有肺或肾功能不全的特别严重（病程超过1 个月）HVOD 患者的治疗[16-17]，但该药未在我国上市，且价格昂贵，因此国内的相关研究较少。3）Jae-Ho Yoon 等[18]回顾分析了2572 例连续的异基因造血干细胞移植病例，在所有患者的治疗中都使用了熊去氧醇（口服），且大多数都使用了低剂量肝素，而在预处理时血小板计数低的患者使用了前列腺素E1，在该预防策略下，异基因造血干细胞移植后患者肝静脉阻塞的发生率为3.4%，1 年总生存率为41.4%，没有患者出现明显的出血并发症，认为对高风险的肝静脉阻塞患者，早期干预和管理非常重要。4）南京大学医学院附属鼓楼医院报道用糖皮质激素治疗4 例HVOD 患者，引发了侵袭性肺真菌感染，这可能与用药时机、用药量、患者年龄等多方面因素有关，但仍需大量临床数据验证[19]。针对激素治疗该病的有效性和安全性，目前的临床研究和治疗经验仍相对不足。5）对于门静脉高压导致的反复腹水、食管胃底静脉曲张及破裂出血等并发症，参照肝硬化失代偿的治疗方案；对于腹水难以纠正、内镜加药物治疗失败的患者，建议行门体静脉分流术。6）对于严重病例或终末期患者，肝移植是最佳选择。文献报道，HVOD 较肝硬化、肝炎、肝癌等对全身影响小，手术治疗该病具有术后并发症少、恢复快，费用较低等优点，在进展为重型、终末期HVOD 前选择行肝移植手术可能效果更理想[20]，但因手术费用昂贵、技术难度大及肝源匹配困难等因素限制了此治疗手段的临床应用。

6 小结

导致HVOD 发生的病因不同，且其发病机制存在差异，故该病的治疗方案也不尽相同。针对我国因口服土三七等中草药导致的HVOD，目前临床上的相关研究较少，仍需多样本研究数据的支持及多中心的共同努力。有研究提到肝功能及凝血功能越差的患者预后越差，故在HVOD 患者入院后应对其肝功能及凝血功能予以严密监测，并及时治疗，防止其病情进一步恶化[21]。 HVOD 患者的预后与其病情的严重程度有关，轻中度患者一般通过对症支持治疗能顺利康复，但重度患者的死亡率较高，往往死于多器官功能衰竭。临床上应及早对HVOD 进行识别、诊断及治疗，以降低患者的病死率，改善其预后。