利伐沙班和低分子肝素在下肢骨折中预防下肢深静脉血栓形成的安全性及疗效

孙伟文，杜新辉，邱忠鹏，卢阳阳，艾 力，李 刚

下肢深静脉血栓形成(DVT)是骨科大手术后发生率极高的并发症之一，其发生原因主要是术后患者需长期卧床休息，活动量明显减少、血液循环状态不佳[1]。朱大安 等[2]认为应根据患者的实际情况选择抗凝药物，准确管理药物和给药时间，充分平衡DVT和出血风险。2019年7月～2020年12月，我科手术治疗120例下肢骨折(包括骨盆髋臼骨折、股骨干骨折、股骨髁骨折、髌骨骨折及胫骨平台骨折)患者，本研究比较利伐沙班和低分子肝素这两种抗凝血药物在下肢骨折患者中预防下肢DVT的安全性及疗效,报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例选择纳入标准：① X线检查确诊为新鲜骨盆髋臼骨折、股骨干骨折、股骨髁骨折、髌骨骨折及胫骨平台骨折；② 年龄30～90岁，无认知障碍；③ 无严重器官功能障碍及血液性疾病；④ Caprini评分≥2分或Autar评分≥11分或Wells评分≥1分；⑤ 无长期口服抗凝药物史；⑥ 术前下肢血管彩超无血栓形成。排除标准：病理性骨折、陈旧骨折、多发伤及急诊手术者。

1.2 病例资料本研究共纳入120例，采用随机数字表法将患者分为两组,每组60例。① A组：男40例，女20例，年龄39～61(48.9±5.2)岁。BMI 20.1～28.2(23.8±3.5) kg/m2。骨盆髋臼骨折14例，股骨干骨折13例，髌骨骨折16例，股骨髁骨折5例，胫骨平台骨折12例。② B组：男35例，女25例，年龄38～65(50.1±2.6)岁。BMI 19.3～27.6 (23.1±3.0) kg/m2。骨盆髋臼骨折13例，股骨干骨折15例，髌骨骨折12例，股骨髁骨折7例，胫骨平台骨折13例。两组术前一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.3 治疗方法① A组：入院至术前12 h口服利伐沙班10 mg/d，术后8～12 h开始10 mg/d口服至出院。② B组：入院至术前12 h皮下注射低分子肝素 4 100 IU/d，术后8～12 h开始 4 100 IU/d皮下注射至出院。医嘱离院为研究正常终点。本研究尽可能控制变量的差异，采用同质化治疗及管理，包括护理等级、围术期补液量、手术时长、术中出血量、按需换药、术后按需镇痛、预防血栓的宣教、术后短期的康复开始时间及康复方式的宣教。

1.4 观察指标① 术后发生DVT、静脉血栓栓塞(VTE)的情况。② 术后第1天凝血指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、组织型纤溶酶原激活剂物抗原(tPA-Ag)、血浆纤维蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、D-二聚体(D-D)。③ 术后第1天感染指标：降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞介素6(IL-6)。④ 出血情况：若出现明显VTE、肺栓塞、大出血及致命性大出血如腹膜后出血、颅内出血、脊髓内出血等则视为研究提前终点。⑤ 住院时间。

2 结果

2.1 两组术后DVT、VTE及肺栓塞发生率比较A 组发生3例(5.0%)DVT，其中生成于远端2例，近端1例；发生肺栓塞及VTE各 1例(1.6%)。B 组发生10例(16.7%)DVT，其中生成于远端7例，近端3例；发生肺栓塞3例(5.0%)、VTE 6例(10.0%)。DVT发生率A组低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；肺栓塞及VTE发生率两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组凝血指标、出血情况、住院时间比较见表1。术后第1天, PT、APTT、tPA-Ag指标A组均高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；FIB、PLT、D-D指标两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。出血情况、住院时间两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组凝血指标、出血情况、住院时间比较(n=60)

2.3 两组感染指标比较见表2。术后第1天，PCT、CRP指标A组低于B组，差异均有统计学意义(P<0.001)；WBC、ESR、IL-6指标两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组术后第1天感染指标比较

3 讨论

3.1 下肢骨折预防DVT研究现状DVT是血液在深静脉内不正常凝结引发的疾病，多发生于下肢，血栓脱落可引起其他部位的栓塞。下肢骨折患者在围手术期需卧床，制动时间较长，此时肌肉收缩挤压血管的“泵”的功能受限，血流迟缓、麻醉药物带来的副作用、机体对创伤的应激反应使血栓激活产物增高等，这些因素致使患者血液呈高凝状态，故易发生DVT[3]。血液的高凝状态几乎从患者伤后即刻开始，甚至伴随整个围手术期，而创伤患者是VTE发生的高危人群。下肢DVT的发生率与患者人群、创伤类型、损伤严重程度、VTE诊断方式及是否采取预防措施有关[4-5]。Tang et al[6]研究证实了在骨科大手术后常规预防DVT，可以显著降低DVT和VTE的发生率。而Long et al[7]研究结果提示，常规预防血栓仅适用于DVT的下肢骨折高危患者，而骨折部位是下肢骨折患者静脉血栓栓塞的独立危险因素。王进 等[8]研究认为胫腓骨骨折是否需常规抗凝存在较大争议。对于足踝部骨折，学者们[7-9]大多倾向于不进行任何抗凝治疗，且膝关节远端单一骨折发生的 DVT一般无明显症状。故本文未将膝关节以下部位骨折纳入研究。

3.2 两种抗凝药物在骨科抗凝领域的使用现状相较于肝素的抗凝作用，低分子肝素可降低血小板功能减弱的不良反应发生率，使微血管通透性的增加趋势减弱，从而将出血的不良反应减少约40%；其与血浆蛋白、血管内皮细胞和血细胞结合少，半衰期约为普通肝素的4倍。这些特性使得临床上使用低分子肝素无需实验室监测，也无需改变剂量，目前已在临床上得到广泛应用。但由于低分子肝素需要皮下注射且注射部位易出现皮下血肿而存在局限性，患者的依从性较差，且常常需要配合药物治疗才可达到预防效果。此外长期使用低分子肝素还可能造成一定程度的骨质疏松[10]。

利伐沙班的主要药理作用是抑制内、外源性凝血途径，直接对凝血因子Xa活性进行抑制，具有高选择性抗凝作用。利伐沙班经口服给药后可迅速被吸收，药代动力学是线性呈现，体内药物浓度得以有效调控[6]。利伐沙班不仅在世界范围内被批准用于预防髋、膝关节置换术后的VTE，在其中一些国家还被批准用于大型下肢骨科手术后的DVT预防。蒋海彬 等[11]研究认为，患者的性别、年龄等因素并不会影响用药效果。此外，利伐沙班还能够联合非甾体类镇痛抗炎、抗酸性药物使用。Lassen et al[12]认为采用利伐沙班预防下肢骨折术后DVT，血栓栓塞事件、伤口并发症、出血事件和其他不良事件等并发症发生率更低，而使用低分子肝素治疗的患者对输血的需求显著增加。

3.3 两种抗凝药物在本研究中的应用在预防血栓方面：A 组发生3例(5.0%)DVT，发生肺栓塞及VTE各 1例(1.6%)。B 组发生10例(16.7%)DVT，发生肺栓塞3例(5.0%)、VTE 6例(10.0%)。DVT发生率A组低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；肺栓塞及VTE发生率两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。提示使用利伐沙班的患者DVT发生率明显低于使用低分子肝素的患者。在凝血功能方面：术后第1天 PT、APTT、tPA-Ag指标A组均高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；FIB、PLT、D-D指标两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。提示利伐沙班的抗凝效果优于低分子肝素。围手术期出血情况两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示围手术期发生出血事件的风险两组无明显差异。感染指标：术后第1天，PCT、CRP指标A组低于B组(P<0.001)；WBC、ESR、IL-6指标两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。提示使用利伐沙班的患者发生感染的概率小于使用低分子肝素的患者。

综上所述,低分子肝素与利伐沙班在下肢骨折患者预防DVT中均具有较好的抗凝疗效及安全性，从药物效果的角度分析，利伐沙班预防DVT发生的效果更好。