紫杉醇联合热灌注化疗治疗晚期卵巢癌的疗效及对TGF-β1、VEGF和MIF水平的影响分析

任爱敏

（河南省安阳市肿瘤医院 妇科，河南 安阳 455000）

卵巢恶性肿瘤是位居妇科恶性肿瘤发病率第三位，且该病症尚未找到有效早期筛查手段，大多数患者筛查时已经为晚期卵巢癌；治疗后复发率极高，因此临床研究有效治疗段是有必要的［1］。临床晚期治疗已经错过最佳手术根治时机，主要采用姑息化疗治疗方案，紫杉醇联合铂类药物进行化疗属于首选治疗方案，可以有效控制病情，延长患者生存期，改善预后生存质量。但是由于腹膜及血浆屏障，导致安全用药剂量下无法彻底灭杀肿瘤细胞，增加到足以灭杀肿瘤细胞药物浓度将会对患者预后产生一定副作用。随着热灌注化疗（IPHC）在恶性肿瘤中的广泛应用，该治疗可以通过腹腔内化疗药物及热效应，促使细胞膜内蛋白质变性，改变肿瘤细胞稳定性，促使其加速死亡［2-3］。联合治疗可以进一步提高抑制肿瘤细胞抑制效果，改善患者预后质量，避免大剂量化疗药物治疗。基于此，本研究将对晚期卵巢癌患者应用联合治疗（紫杉醇+热灌注化疗）临床效果及对转化生长因子β1（transforming growth factor beta one,TGF-β1）、内皮生长因子（endothelial growth factor,VEGF）、巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）水平影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河南省安阳市肿瘤医院2020 年1 月至2021 年3 月就诊的106 例晚期卵巢癌患者，随机分为两组，各53 例。观察组年龄34～67 岁，平均（50.54±16.46）岁；临床分期（Ⅲ期39 例，Ⅳ期14 例）、病理分型（浆液型28 例，粘液型17 例，混合型8 例）。对照组年龄35～66 岁，平均（50.52±16.48）岁；临床分期（Ⅲ期40 例，Ⅳ期13 例）、病理分型（浆液型30 例，粘液型16 例，混合型7 例）。两组资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》［4］中晚期卵巢癌诊断标准：经肿瘤标志物、影像学等技术检查证实为晚期卵巢癌；②未出现癌细胞转移或肝肾等继发性器官功能衰竭；③患者签署知情同意书。

排除标准：①近期接受相关放化疗者；②预估生存时间≤6 个月；③合并乙肝病毒、免疫功能缺陷等其他影响治疗效果疾病者；④对本研究治疗存在禁忌证者。

1.2 方法

对照组实施紫杉醇化疗标准治疗方案，75 mg/m2顺铂（生产厂家：云南植物药业有限公司，国药准字：H53021740）、150 mg/m2紫杉醇（生产厂家：北京协和药厂，国药准字：H10980069）静脉滴注，每3 周重复1 次治疗（3 周为1 个疗程）。

观察组实施联合方案（紫杉醇+热灌注化疗），紫杉醇治疗方法同上，热灌注化疗采用CT 影像定位肿瘤组织，于麻醉状态下将中心静脉导管连接入肿瘤热循环灌注机（来源：珠海和佳医疗设备股份有限公司），灌注生理盐水（45℃），将75 mg/m2顺铂、60 mg/m2紫杉醇快速滴注入腹腔（两种药物用药间隔1 h），给予腹腔局部热疗，调整参数为43℃，加热时间为90 min，初始灌注流量为400 mL/min，患者无不适反应后调整为6 000 mL/min，1 次/2 周（2 周为1 个疗程）。两组均连续治疗6 周。

1.3 观察指标

比较两组临床疗效。选择实体瘤疗效评价作为评价标准，完全缓解（CR）：卵巢肿瘤组织完全消失，且未出现新病灶，该结果持续时间≥1 月；部分缓解（PR）：卵巢肿瘤体积缩小≥50%，该结果持续时间≥1 月；稳定（SD）：卵巢肿瘤体积缩小＜50%或增大≤25%；进展（PD）：卵巢肿瘤体积增大＞25%或出现新卵巢病灶。疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）/总样本数×100%。

比较两组血清细胞因子水平。于治疗前、治疗6 周后采用酶联免疫法（ELISA）检测VEGF（试剂盒来源武汉伊莱瑞特生物科技有限公司）、MIF（试剂盒来源上海心语生物科技有限公司），TGF-β1（试剂盒来源上海吉凯基因化学技术有限公司），采集清晨空腹静脉血液4 mL 进行离心处理后静置待测。

比较两组不良反应。统计治疗相关主要不良反应，包括神经毒性、胃肠道不适、肝肾功能损伤、骨髓抑制等。

1.4 统计学方法

将晚期卵巢癌患者数据纳入SPSS 23.0 软件中分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组疾病控制率高于对照组疾病控制率，差异有统计学意义（χ2=4.711,P=0.030）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 ［n=53,n（%）］

2.2 两组血清细胞因子水平比较

治疗前，两组TGF-β1、VEGF、MIF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后TGF-β1、VEGF、MIF 水平均低于治疗前，且观察组TGF-β1、VEGF、MIF 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清细胞因子水平比较（n=53,±s）

表2 两组血清细胞因子水平比较（n=53,±s）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组不良反应比较

观察组不良反应率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.158,P=0.691）。见表3。

表3 两组不良反应比较 ［n=53,n（%）］

3 讨论

卵巢癌属于易广泛扩散肿瘤疾病，且晚期卵巢癌合并腹腔积液概率极高，导致单一疗效较差，复发率较高，因此研究有效治疗方案对于改善患者预后有着重要意义［5］。晚期患者往往采用化疗方式干预，紫杉醇为自然提取物，其作用机制是通过在患者体内发挥抑制肿瘤细胞生长，促进微观蛋白聚合，破坏微管网状结构，抑制肿瘤细胞有丝分裂，抑制体内癌细胞增殖效果［6-7］。热灌注化疗属于目前新型治疗方案，涵盖腹腔内化疗及热疗双重功效，作用机制主要如下：其一，通过增大DNA 和化疗药物交联，增强对肿瘤细胞杀伤力，抑制肿瘤细胞合成及修复，同时可以抑制多药耐药性基因表达，降低患者耐药性，增加肿瘤细胞对化疗治疗的敏感性；其二，充分发挥热效应的高温作用，促进细胞膜流动性，改善肿瘤细胞通透性，增加化疗药物浓度及抗肿瘤药物影响，同时可以削弱肿瘤基因对于细胞排泄的调控及对化疗药物的摄取能力，继而促进肿瘤细胞中化疗药物积蓄，加强药物体内转运能力［8-10］。

本研究结果显示，观察组疾病控制率明显更高，而TGF-β1、VEGF、MIF 明显更低（P＜0.05）。原因在于卵巢癌患者对于紫杉醇化疗治疗敏感度较高，但是存在腹膜-血浆屏障，安全用药剂量下无法达到彻底灭杀肿瘤细胞浓度，而联合热灌注化疗可以强化肿瘤组织摄取药物能力，并加强化疗药物足细胞DNA 交联稳定性，提高灭杀肿瘤细胞功效。联合治疗可以通过化疗药物及热效应改变血管通透性，抑制血管生成，抑制相关因子表达，防止肿瘤复发，促使肿瘤细胞退化，继而有效改善细胞因子水平［11-12］。两组不良反应率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。原因在于热灌注化疗是将药物经盆腔进入器官中，通过代谢反应进入机体循环系统，增加化疗药物吸收浓度，并经尿液、皮肤等途径排除未被吸收药物，继而降低毒副反应，同时局部用药可以减轻全身机体不良反应。

综上所述，联合方案（紫杉醇+热灌注化疗）治疗晚期卵巢癌临床效果显著，可有效改善患者TGF-β1、VEGF、MIF 水平，且安全性较好，值得临床推广。