糖I号协定方治疗2型糖尿病脾虚湿热证合并非酒精性脂肪肝病的效果观察及作用机制分析

刘晓倩 傅莉萍 王保法 金剑虹*

糖尿病已经成为危害我国居民生命健康的重大慢性疾病之一。第八次全国糖尿病流行病学调查显示，中国的糖尿病患病率达11.2%［1］。非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精之外其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征［2］，亚太地区患病率为5%～30%［3］，常与2型糖尿病、血脂异常、体循环高压、向心性肥胖等伴随发病［4］，临床常用的治疗方法尽管可以达到一定的治疗目的，但总体效果不够理想［5］。祖国传统医学在机体的综合调治方面存在优势，治疗2型糖尿病合并NAFLD确有实效。糖I号协定方是本院治疗消渴病脾虚湿热证的院内协定处方，前期研究及临床运用均较为广泛。本文旨在探讨糖I号协定方用于2型糖尿病脾虚湿热证合并NAFLD的临床疗效及对铁蛋白水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年12月至2020年12月在杭州市中医院内分泌科就诊的2型糖尿病脾虚湿热型合并NAFLD患者96例。（1）纳入标准：①符合1999年WHO发布的2型糖尿病的诊断标准，辨证分型属脾虚湿热者［6］；②符合非酒精性脂肪肝的诊断标准［7］；③年龄18～65岁；④无饮酒史，或饮酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）。（2）排除标准：①1型糖尿病；②合并酮症酸中毒等严重糖尿病并发症；③近3个月糖化血红蛋白＞9%者；④合并睡眠呼吸暂停综合征、哮喘、心脏衰竭、尿失禁、精神疾病、恶性肿瘤等严重疾病；⑤妊娠、哺乳期或长期服用避孕药者；⑥患有肾上腺皮质机能减退、库欣氏病等某些内分泌疾病；⑦除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各48例。其中，1例受试者因胃肠道反应退出，2例自行停用中药退出，1例在随访过程中因妊娠退出，最终纳入研究共92例。观察组46例，男22例，女24例；年龄37～66岁，平均（52±11）岁；病程3～22年，平均（10±4）年。对照组46例，男23例，女23例；年龄34～69岁，平均（51±12）岁；病程4～24年，平均（11±3）年。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 研究方法 （1）一般情况收集：包括患者的身高（Ht）、体质量（BW）、腰臀比（WHR），计算身体质量指数（BMI=BW/Ht2）。（2）基础治疗：给予健康宣教并要求控制饮食、适度运动、戒烟限酒，长期的降压、降糖、调脂治疗方案保持不变，贯穿整个观察周期。（3）对照组：给予阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408），1 片/次，1 次/天。（4）观察组：在对照组治疗的基础上，给予糖I号协定方水煎剂（杭州市中医院药剂科制备），1剂/天，分两次温服。共治疗12周。

1.3 观察指标 分别在治疗前、治疗12周后，抽取两组患者晨起空腹12 h后的静脉血，检测血清ALT、AST、GGT、FPG、FINS、FCP、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HsCRP、TNF-α、铁蛋白水平；餐后2 h抽取静脉血，检测餐后PPG。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，C肽测定采用放射免疫法，HbAlc测定采用高压液相法，ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL-C检测采用酶法，LDL-C检测用表面活性剂清除法。Homa2-IR采用Homa2 Calculator v2.2软件计算（Website： http：//www.dtu.ox.ac.uk/homa），将FPG和FINS输入软件得出，其中FPG单位为mmol/L，FINS单位为pmol/L（mU/L×6.965）。HsCRP、TNF-α、铁蛋白检测采用酶联免疫吸附法，常规采血、离心，取血清冷藏备测。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的一般资料比较 见表1。

表1 两组的一般资料比较（±s）

表1 两组的一般资料比较（±s）

注：与对照组比较，P＞0.05

组别 n年龄（岁）性别（n） Ht（m） BW（kg）BMI（kg/m2） WHR男 女观察组 46 52±11 22 24 1.63±0.31 74.20±9.80 24.50±2.170.83±0.25对照组 46 51±12 23 23 1.65±0.24 72.50±9.10 23.70±2.520.81±0.27

2.2 治疗前后两组的肝功能指标变化比较 治疗后，两组的ALT、AST、GGT均有改善（P＜0.05），且观察组的改善更为显著（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组的肝功能指标变化比较（±s）

表2 治疗前后两组的肝功能指标变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；治疗后两组间比较，#P＜0.05

组别 nALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L）观察组 46 治疗前 85.2±13.1 51.3±9.1 88.5±10.6治疗后 33.7±11.2*28.2±5.5*43.3±7.1*对照组 46 治疗前 83.7±14.6 53.1±8.7 90.3±8.2治疗后 43.2±10.7*#33.7±6.4*#48.9±6.4*#

2.3 治疗前后两组的糖代谢指标变化比较 治疗后，两组的FPG、PPG、HbA1c、FCP、FINS、Homa2-IR均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组的下降幅度更显著（P＜0.05）。见表3-4。

表3 治疗前后两组的血糖指标变化比较（±s）

表3 治疗前后两组的血糖指标变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；治疗后两组间比较，#P＜0.05

组别 nFPG（mmol/L） PPG（mmol/L） HbA1c（%）观察组 46 治疗前 8.19±1.74 13.43±3.55 8.50±2.42治疗后 5.33±2.06*8.75±2.64*6.85±1.87*对照组 46 治疗前 8.16±3.51 11.42±3.02 8.61±2.79治疗后 6.78±1.98*#10.55±2.36*#7.35±2.32*#

表4 治疗前后两组的胰岛素抵抗情况比较（±s）

表4 治疗前后两组的胰岛素抵抗情况比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；治疗后两组间比较，#P＜0.05

组别 nFCP（ng/L） FINS（mU/L） Homa2-IR观察组 46 治疗前 4.32±1.56 37.32±4.18 4.35±0.31治疗后 1.84±1.05*21.73±3.66*2.08±0.69*对照组 46 治疗前 3.31±1.33 29.12±2.21 4.08±0.30治疗后 2.69±0.922*#25.15±2.18*#3.39±077*#

2.4 治疗前后两组的脂代谢指标变化比较 治疗后，两组的TC、TG均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组的下降水平更显著（P＜0.05）；观察组的HDL-C较治疗前升高（P＜0.05），且明显高于对照组（P＜0.05），对照组治疗前后的HDL-C水平未见明显变化（P＞0.05）；两组的LDL-C变化，治疗前后及组间比较均无统计学差异（P＞0.05）。见表5。

表5 治疗前后两组的脂代谢指标变化比较［mmol/L，（±s）］

表5 治疗前后两组的脂代谢指标变化比较［mmol/L，（±s）］

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05； 治疗后两组间比较，#P＜0.05

组别 nTC TG HDL-C LDL-C观察组 46 治疗前 5.46±1.24 2.85±1.32 1.07±0.19 3.2±0.78治疗后 3.28±1.25*2.06±0.68*1.27±0.21*3.02±0.55对照组 46 治疗前 4.76±1.11 2.57±1.08 1.20±0.31 3.07±1.04治疗后 3.55±1.36*#2.25±0.87*1.21±0.28#2.97±0.64

2.5 两组患者的体脂分布比较 观察结束时，观察组患者的BMI、WHR均有显著降低（P＜0.05），且低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者的体脂分布比较（±s）

表6 两组患者的体脂分布比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05； 治疗后两组间比较，#P＜0.05

组别 nBMI（kg/m2） WHR观察组 46 治疗前 24.50±2.17 0.83±0.25治疗后 24.10±1.74*0.81±0.31*对照组 46 治疗前 23.70±2.52 0.81±0.27治疗后 23.60±1.58#0.81±0.21#

2.6 治疗前后两组的炎症因子、SF水平变化比较 两组的HsCRP、TNF-α和SF水平较治疗前降低（P＜0.05），且观察组的下降幅度更显著（P＜0.05）。见表7。

表7 治疗前后两组的炎症因子、SF水平变化比较（±s）

表7 治疗前后两组的炎症因子、SF水平变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；治疗后两组间比较，#P＜0.05

组别 nHsCRP（ng/mL） TNF-α（mmol/L） SF（ng/mL）观察组 46 治疗前 8.92±2.16 12.46±5.32 589.28±52.77治疗后 5.22±1.72*8.35±3.30*355.94±46.85*对照组 46 治疗前 8.38±2.12 11.35±5.67 573.64±58.23治疗后 7.43±1.57*#9.24±4.21*#504.68±42.64*#

3 讨论

随着生活水平的不断提高，2型糖尿病人群中NAFLD的患病率日益增多，不仅会引发一系列内分泌代谢紊乱，还会加剧肝脏疾病进展、增加心血管疾病风险及全因死亡率［8］。2型糖尿病合并NAFLD属于慢病管理范畴，中医药可以发挥综合调治优势，主要从肝脾论治，以疏肝健脾、化痰清热为治疗大法。

糖I号协定方是本院治疗消渴病脾虚湿热证的院内协定处方，由黄芪、山药、茯苓、葛根、绞股蓝、黄芩、黄连、川芎、炒枳实和生山楂配伍而成。方中黄芪、山药健脾以祛湿，杜绝生痰之源；茯苓、葛根益脾补气，渗利水湿；绞股蓝益气健脾，与黄芩、黄连合用清解中焦之热；川芎行气开郁，助肝气调达脾气健运以通调水道，水行则痰液无以变生；炒枳实合生山楂降气导滞、消痰除痞。全方消补兼施，消不伤正，补而不滞；寒温并用，清热不伤脾阳，温补不助内热。

本研究观察组患者在对照组治疗方案上加用糖I号协定方，治疗12周后的FPG、PPG、HbA1c、FCP、FINS、Homa2-IR水平均降低（P＜0.05），且改善情况优于对照组（P＜0.05）；两组的BMI和WHR均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组下降幅度更显著（P＜0.05）。由于2型糖尿病合并NAFLD患者大多存在超重或向心性肥胖，容易合并胰岛素抵抗，加剧血糖异常［9］。现代药理研究表明，黄芪的主要生物活性成分黄芪多糖、黄连的主要生物活性成分小檗碱均可改善胰岛素抵抗，降低血糖［10-11］。此外，小檗碱还可调控PPARγ、C/EBP-α及mRNA表达，抑制脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，减少脂肪蓄积而降低体重。黄芩主要生物活性成分的黄芩素，可阻断脂肪细胞合成，抑制3T3-L1前脂肪细胞分化而减重降脂［12］。因此，糖I号协定方可能是通过减轻体重，纠正向心性肥胖，改善胰岛素抵抗达到调整血糖的效果。NAFLD大多合并血脂异常，表现为TG、TC、LDL-C升高而HDL-C降低。本研究两组患者通过12周的治疗，TG、TC水平均降低（P＜0.05），且观察组的改善更显著（P＜0.05）；观察组的HDL-C水平较治疗前降低（P＜0.05），但两组治疗前后LDL-C差异无明显统计学意义（P＞0.05）。由此可见，在西医治疗基础上联合糖I号协定方可更好改善患者的脂质代谢。现代药理学研究表明，糖I号协定方的部分中药有效成分具有降脂功能，小檗碱和黄芩素可通过抑制脂肪细胞合成而降脂［17］，绞股蓝总甙可通过调节氧化应激、肠道菌群等发挥降脂作用［13］，此协定方的降脂机制还需通过分析中药复方有效成分进一步探索。观察组的LDL-C水平虽有所上升，但差异无统计学意义（P＞0.05），可能与样本量及研究周期有关。两组患者的ALT、AST、GGT水平均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组改善更明显（P＜0.05），提示糖I号协定方可以改善此类患者的肝功能，其作用机制可能与改善糖脂代谢、缓解肝脏局部炎症有关。

近年来，“炎症学说”逐渐引起关注，认为2型糖尿病和非酒精性脂肪肝可能是细胞因子介导的炎症反应，这两类患者的血液检测均发现急性反应标志物浓度升高，这种慢性炎症过程在糖尿病和非酒精性脂肪肝的发病中起着媒介作用［14］。观察组予以联合糖I号协定方治疗，HsCRP、TNF-α水平均较治疗前下降（P＜0.05），且下降幅度较对照组更为显著（P＜0.05），提示该方可能具有一定的“抗炎”作用。研究表明，过量铁负荷、胰岛素抵抗及氧化应激均参与非酒精性脂肪肝的发生发展［15］。铁超负荷主要启动Haber-Weiss反应，在铁超负荷所导致的氧化应激损伤过程中，肝脏是最早、最主要的受累器官［15］。本研究发现，2型糖尿病合并NAFLD之脾虚湿热证患者的SF水平显著升高，与既往研究结果一致［16］。因此，去铁化治疗可能成为2型糖尿病合并NAFLD的治疗靶点。经过12周的治疗，两组患者的SF水平均降低，而观察组改善更明显，提示相较于西医常规治疗，联合糖I号协定方在此类患者的去铁化治疗中存在优势。

综上所述，糖I号协定方可调节2型糖尿病脾虚湿热证合并NAFLD患者的糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗水平、体质量及体脂分布，作用机制可能与“抗炎”“去铁”效果相关。