伴有谷蛋白敏感性肠病的疱疹样皮炎一例

詹同英 周兴丽 王 觅 李 薇

四川大学华西医院皮肤性病科，华西医院罕见病中心，四川成都，610041

临床资料患者，女，29岁。长期居于四川成都，平素饮食以米饭、蔬菜和肉食为主。因全身红斑、丘疹、丘疱疹3年余就诊我科。3+年前，患者出现全身反复红斑，丘疹，丘疱疹和粟粒大水疱，伴剧烈瘙痒，进食面食后约3～6小时后出现红斑、丘疹和水疱，无腹痛、腹泻等症状。2年多前就诊我科，诊断为疱疹样皮炎，柳氮磺吡啶1 g/d治疗后皮损基本消退。6个月前因皮损控制不佳再次就诊我科。个人史、家族史无特殊。内科查体无特殊，皮肤科查体：躯干、双上肢多发红斑、丘疹、丘疱疹，部分红斑呈环状，边缘见粟粒大水疱(图1a)。背部皮损组织病理示：表皮下水疱形成，疱内大量中性粒细胞浸润，真皮浅中层小血管周围中等量淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润(图2a、2b)。直接免疫荧光(DIF)示真皮乳头层纤维素样IgA(+)(图2c)。抗Dsg1、Dsg3、BP180抗体均为阴性，血常规、生化、葡萄糖-6磷酸脱氢酶结果无异常，肠镜：外痔；直肠及结肠无异常(图3)，氨苯砜用药基因(HLA-B*1301)阴性。

图2 2a、2b：表皮下水疱形成，疱内大量中性粒细胞浸润，真皮浅中层小血管周围中等量淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润(HE，2a：×100；2b：×400)；2c：真皮乳头层纤维素样IgA(+)(DIF，×400)

图3 肠镜示外痔；直肠及结肠无异常

诊断：疱疹样皮炎。治疗：无谷蛋白饮食，同时予以氨苯砜25 mg/d治疗后，患者皮损明显好转(图1b)，瘙痒明显缓解。1个月后减量至12.5 mg/d，无新发皮损，瘙痒明显缓解。后患者自行予以氨苯砜12.5 mg隔日一次，皮损控制欠佳，再次加量至氨苯砜12.5 mg/d后无新发红斑、丘疹、丘疱疹(图1c)。

图1 1a：背部多发丘疹，丘疱疹；1b：氨苯砜治疗后1个月，背部大部分皮损消退，多发色素沉着；1c：氨苯砜治疗后5个月，背部红斑、丘疹、色素沉着基本消退

讨论疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一种与谷蛋白敏感性有关的慢性、自身免疫性水疱性疾病[1]，是腹腔疾病(celiac disease, CD)的一种皮肤表现[2]。典型的皮疹表现为成簇的红斑丘疹和水疱，常伴剧烈瘙痒，主要累及身体伸侧如肘部、膝盖、臀部和头皮的伸侧[3]，因为患者经常因剧烈瘙痒而搔抓皮损，水疱常常不明显[1]。该疾病与谷蛋白敏感性肠病(gluten-sensitive enteropathy, GSE)密切相关，这两种疾病是由机体产生的自身IgA抗体对转谷氨酰胺酶(transglutaminase, TG)分子的自身免疫反应引起的[4]。在GSE中，IgA主要的目标抗原是组织转谷氨酰胺酶2(tissue transglutaminase2, TG2)，而在疱疹样皮炎中，主要抗原是表皮转谷氨酰胺酶3(tissue transglutaminase3, TG3)，这两种蛋白质在它们的酶结构域中具有显著的同源性，并且在正常上皮中表达[5]。此外，在部分DH和CD患者血清中，还能检测到抗肌内膜IgA自身抗体(IgA anti-endomysial antibodies, AEmA)[6]。

约75%诊断DH的患者存在一定程度的小肠黏膜绒毛萎缩，其余患者拥有正常的绒毛结构，而仅仅存在腹腔炎症[7,8]。尽管这些患者存在绒毛改变，但DH病人很少出现明显的胃肠道症状[9,10]。

DH的发病机制未明，与基因和环境因素有关[1]。有报道表明，DH合并CD通常发生在相同的家族中[11]，存在具有两种表型的单卵双胞胎，一个患有DH，另一个患有CD[12]。在中国人群中，HLAB*0801和HLADRB1*0301与DH的发生相关，且HLA-DRB1*0301与DH患者无胃肠道症状有关[13]。其HE表现为表皮下水疱，真皮乳头顶端中性粒细胞沉积，常常伴有真皮小血管周围炎细胞浸润[14]。DIF表现主要有三种模式：①真皮乳头顶端的颗粒状IgA沉积[15]；②真皮乳头颗粒状-纤维状IgA沉积或者仅为纤维状IgA沉积[16]；③沿基底膜带的颗粒状IgA沉积[17]。当临床和病理高度怀疑DH，而DIF阴性时，间接免疫荧光(indirect immunofluorescence, IIF)检测到AEmA可协助诊断[18]。

DH需要严格遵守无谷蛋白饮食(gluten-free diet, GFD)，由于对GFD反应缓慢，大多数疱疹样皮炎患者需要药物干预，以在中短期内控制病情[1]。氨苯砜可以快速缓解瘙痒症状，几天内控制皮疹，但这种药物对肠病没有影响[19]。初始剂量为50 mg/d，并逐渐增加到200 mg/d，直到疾病得到控制[20]。在维持阶段使用0.5～1 mg/kg·d的剂量，以控制瘙痒和防止新发皮损出现[21]。氨苯砜常见的不良反应包括高铁血红蛋白症、肝功能异常、白细胞减少症和溶血性贫血等[1]，氨苯砜超敏反应综合征是氨苯砜使用后危及生命的严重不良反应，它发生在0.5%～3.6%使用氨苯砜治疗的患者[22]，该综合征与HLA-B*1301具有相关性，用药前因完善HLA-B*1301风险基因筛查[23]，用药后也需要严密监测相关不良反应。

对氨苯砜不耐受或者有氨苯砜用药禁忌的患者可选择磺胺类药物，如柳氮磺胺吡啶、磺胺吡啶和磺胺甲氧吡哒嗪(0.25～1.5 g/d)[21]。病例报道显示，外用曲安奈德乳膏[24]、系统性使用肝素、四环素和烟酰胺[25]，环孢素[26]，秋水仙碱[27]治疗DH有效，利妥昔单抗治疗难治性DH有效[28]。

本例患者在确诊DH之后，HLA-B*1301基因筛查结果为阴性，严格GFD的同时，予以氨苯砜治疗，25 mg/d即获得临床病情显著好转。随访过程中未出现严重肝肾功能异常、氨苯砜超敏综合征等不良反应，减至12.5 mg/d时仍能控制病情。后患者自行减量至12.5 mg隔日一次后病情控制欠佳，加至12.5mg/日后病情再次得到控制。

志谢：感谢山东第一医科大学附属皮肤病医院，山东省皮肤病研究所张福仁教授团队，为本病例中的患者提供HLA-B*1301基因检测以及氨苯砜药物支持。