眼咽远端型肌病相关眼部病变临床特征分析△

陈倩 朱雯华 冯超逸 孙平 奚剑英 顾馨瑜 卢家红 孙兴怀,3 田国红,3

[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；2.复旦大学附属华山医院神经内科 上海 200040；3.国家卫健委及中国医学科学院近视眼重点实验室(复旦大学) 上海市视觉损害与重建重点实验室(复旦大学) 上海 200031]

眼咽远端型肌病(oculopharyngodistal myopathy，OPDM)是一种罕见的成人遗传性肌肉疾病，1977年由Satoyoshi等[1]首次报道4个日本家系，此后报道了近300例不同种族的OPDM患者[2-14]。OPDM临床上以慢性进行性上睑下垂、眼肌麻痹、吞咽困难、构音障碍、面部肌肉无力以及远端肌肉受累为特征，病理改变为肌纤维镶边空泡[1,7]。目前已确认LRP12(OPDM1) 非编码区CGG 重复序列的扩展与OPDM相关[13]。此外，GIPC1(OPDM2) 和NOTCH2NLC(OPDM3) 5’ 非翻译区的CGG 重复序列扩展也有报道为OPDM相关突变，但仍有相当数量OPDM病例尚未明确突变基因[14-17]。已有研究显示与NOTCH2NLC的5’ 非翻译区CGG 重复序列扩增相关的神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)患者多伴有视网膜变性改变及瞳孔受累[18-20]，但OPDM是否伴有除眼外肌外眼部其他组织病变尚无系统性研究报道。

本研究目的在于采用多模式影像手段采集国人OPDM相关眼部病变特征，分析不同基因突变类型OPDM间眼部受累差异。

1 资料与方法

1.1 资料 2021年2～10月间经复旦大学附属华山医院神经内科确诊的OPDM患者15例，转至复旦大学附属眼耳鼻喉科医院神经眼科门诊评估并行详尽眼科检查，所有病例均经影像学检查、肌电图、肌肉活检及基因检测明确诊断。15例患者中，男性6例、女性9例；平均年龄为(41.2±10.5)岁；临床表现为不同程度眼睑下垂、眼球运动障碍、口齿不清以及远端肢体无力等。

1.2 方法 所有病例均行详细双眼裂隙灯眼部检查及各项辅助检查，收集其特征性病变。辅助检查包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼部九方位外观照相、眼底照相、超广角眼底照相及自发荧光(autofluorescence，AF)、光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)、视网膜电图(electroretinogram，ERG)、多焦视网膜电图(multifocal ERG，mf-ERG)等。将15例按照基因检测结果分为OPDM2(GICP1)组、OPDM3(NOTCH2NLC)组及基因型未知组，采用SPSS统计学软件分析各种临床表现及影像学检查异常率在各组间的差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 15例患者一般情况见表1及图1、图2。基因检测结果：7例为GICP1突变(OPDM2)，5例为NOTCH2NLC突变(OPDM3)，3例已知3种OPDM相关基因均为阴性，本组病例中并未发现LRP12突变(OPDM1)。15例中No.4和No.5系同胞姐妹，No.7和No.8系父子，No.1、No.10和No.14有家族史，其他均为散发病例。平均BCVA在基因型未知组、OPDM2组和OPDM3组分别为0.4±0.3、1.0±0.0和0.6±0.3，组间差异有统计学意义(P=0.002)。其他一般情况包括平均年龄以及上睑下垂、眼球运动障碍、眼睑闭合不全、口齿不清、手无力和行走障碍发生率以及平均瞳孔大小差异均无统计学意义(P＞0.05)。

图2 OPDM2及OPDM3眼部外观照 A.OPDM2患者眼睑闭合不全；B.OPDM3患者小瞳孔伴暴露性角膜溃疡。

表1 15例OPDM患者一般情况汇总

图1 九方位眼位图 OPDM患者上睑下垂及各方位眼球运动障碍。

2.2 多模式影像学检查 后极部及广角眼底照相(图3)显示15例中仅No.15呈弥漫性视网膜变性改变，表现为广泛脱色素伴后极部色素沉着，血管纤细；No.7/10/11见中周部视网膜色青灰，略呈脱色素改变。其余病例视网膜基本正常。

广角眼底AF(图3)仅No.15呈弥漫性弱荧光，黄斑区呈花瓣状，OPDM3组5例均表现为黄斑区弱荧区扩大。其余病例均基本正常。

黄斑区OCT检查(图3)显示No.15广泛后极部视网膜萎缩变薄，No.11黄斑区中心凹外椭圆体带及嵌合体带缺失，No.7/8视盘旁椭圆体带局灶缺失，No.9/10黄斑区嵌合体带模糊。其余病例均基本正常。15例中仅1例视盘周围视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度显示局灶轻微变薄，差异无统计学意义。各组均有病例显示黄斑区神经节细胞-内丛状层(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)轻度变薄，差异无统计学意义。

图3 病例No.4/8/10/15广角眼底照相、AF及OCT结果 A～C.OPDM2患者正常眼底及黄斑结构；D～F.正常眼底、黄斑弱荧区扩大(黑箭)、视盘旁椭圆体带局灶缺失及黄斑区嵌合体带欠规整(黄箭)；G～I.中周部脱色素(黑箭)、黄斑区及视盘周弱荧(黑箭)、后极部嵌合体带模糊(黄箭)；J～L.眼底弥漫性脱色素及黄斑区色素沉着、广泛AF缺失、后极部视网膜弥漫性萎缩变薄。

因OPDM病例中角膜上皮病变比例较高，仅有No.3/8/9/12/15完成电生理检查(图4)。No.3/12 ERG及mfERG均正常； No.8仅mfERG显示黄斑中心区轻度振幅降低；No.9 mfERG黄斑区振幅降低，隐含期不规则延迟，ERG显示明暗适应波形均振幅轻中度降低伴隐含期延迟；No.15 ERG呈熄灭型。

图4 病例No.3/9/15电生理结果 A.No.3正常mfERG；B.No.9黄斑区mfERG振幅降低；C.No.15熄灭型ERG。

3组间各项检查异常病例数见表2，组间差异仅AF和黄斑结构异常具有统计学意义。OPDM2组无一例见眼底、AF及OCT结构异常，OPDM3组AF及OCT结构异常率为100%，眼底异常率为60%。

表2 不同基因型组间影像检查结果对比 单位：例

3 讨论

OPDM为成年早期发病的远端型肌病，目前被认为是独立性疾病，可为常染色体显性遗传或隐性遗传，其与眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy，OPMD)二者间不论发病年龄、临床症状还是肌肉病理均有重叠，均可表现为眼睑下垂、眼球运动障碍、咽肌功能障碍以及肢体肌肉受累，肌肉病理均可见镶边空泡。而PABPN1的GCN片段重复扩增，作为OPMD唯一确定致病基因，是确诊OPMD的关键依据[21-22]。本组病例均经基因检测，已排除PABPN1基因突变。

近期研究已检出3个OPDM相关基因，LRP12由日本学者2019年首先确认，并被证明是日本人群中OPDM主要责任基因[13]；2020年中国学者证实GICP1与OPDM有关，且为中国人群OPDM主要责任基因[14]；2021年中国学者再次发现NOTCH2NLC的CGG序列重复扩增与部分OPDM相关[17]。本组病例中OPDM1、OPDM2、OPDM3和未确定基因型比例分别为0、46.7%、33.3%和20%，OPDM2优势占比与国内其他研究类似[14,17]。本组15例中14例均存在眼睑和(或)眼球运动障碍，1例无明显症状者系因家族成员基因筛查发现。但眼底病变在3组中发生率有所不同，OPDM2组中无一例存在眼底、AF及黄斑视网膜结构异常，而OPDM3组眼底异常率为60%，AF及黄斑外层视网膜结构异常率达到100%。这表明OPDM患者不同基因型间存在临床表现差异，OPDM3常伴视网膜受累，但OPDM2则不受累。

OPDM3和NIID均与NOTCH2NLC的CGG序列重复扩增有关，因此OPDM3可作为NOTCH2NLC谱系疾病中一员，该谱系成员还包括阿尔茨海默症、帕金森症、特发性震颤、成人白质脑病、额颞叶痴呆以及多系统萎缩等，被称为NIID相关疾病(NIIDrelated disorders，NIIDRD)[23-24]。尽管OPDM3和NIID均可伴有肢体肌肉无力，但NIID患者通常并无眼睑下垂和眼球运动障碍表现；OPDM标志性的肌肉活检镶边空泡现象也并不见于NIID。因此通常认为二者并非同一疾病[25-26]。但本研究显示OPDM3患者眼部表现与之前本研究团队曾报道的NIID系列患者有相似之处[27]，二者均可伴有小瞳孔、浅前房，提示存在副交感神经功能亢进。此外，二者均可伴有黄斑区及视盘周围外层视网膜结构异常，但OPDM3患者病变相对较轻，40%病例眼底无明显异常仅表现为黄斑区AF轻微异常，且GCIPL大多正常，与NIID患者明显的后极部AF改变以及弥漫性GCIPL变薄有所不同[27]。提示NOTCH2NLC的CGG序列重复扩增患者可能伴有视网膜变性改变，但不同表型病变程度可能存在差异。同时我们也注意到基因未确定的OPDM患者中也有1例存在严重弥漫性视网膜变性，表明仍有未知基因与之相关。

OPDM患者因存在眼睑和眼球运动障碍，多伴有暴露性角膜上皮病变，严重者可形成暴露性角膜溃疡，提示此类患者即便基因型未必累及视网膜也应尽早进行眼科筛查和治疗。

综上所述，OPDM不同基因型间临床表现存在不同，除广泛眼睑和眼球运动障碍外，OPDM3常伴有不同程度视网膜变性改变，而OPDM2通常并不累及视网膜。