基于关联规则和聚类分析的附子半夏配伍治疗恶性肿瘤用药规律研究

彭 妞,陈丽敏,谭志滨

(广州中医药大学顺德医院药剂科,广东 佛山 528300)

“附子反半夏”是中药“十八反”中的重要内容,历代《中华人民共和国药典》皆认为二者组合属于配伍禁忌范畴,但不少医家对其记载颇有异议,认为二者配伍疗效显著,安全可靠[1-3]。在恶性肿瘤的中医药治疗领域,附子半夏是运用较多的一对“相反”药对,二者运用得当,可起到温阳散结、通阳化气、相反相激、相反相成的作用[4]。在恶性肿瘤的治疗领域,探讨附子半夏的临床用药规律,保证安全合理用药,具有重要的临床意义和研究价值。

关联规则分析和聚类分析是数据挖掘的主要方法,是依靠计算机技术,从大量随机、模糊的信息数据中,提取隐性知识和有效信息的有效途径,二者可用于疾病、证型、药物、方剂之间的对应关系及用药规律研究[5,6]。

本文从反药的用药思路出发,收集医院HIS信息系统的处方数据,运用关联规则与聚类分析等统计学方法,总结附子与半夏同方配伍治疗恶性肿瘤的用药规律,为临床安全、合理、有效的运用附子半夏提供理论基础与借鉴意义。

1 处方来源与方法

1.1 处方数据来源

从我院HIS系统中,导出2015年1月至2021年8月附子半夏同方配伍的处方资料,筛选出用于治疗恶性肿瘤的处方。

1.2 数据处理

采用回顾性研究方法,按上述标准共筛选出317张处方,应用Excel对处方所使用附子半夏的用量、比例、临床诊断、高频中药进行统计分析,采用SPSS Modeler 14.2的Apriori算法进行中药关联规则分析,利用SPSS Statistics 21.0对排名前25位的高频药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 附子半夏药对的用量及比例

附子用量为5～60g,半夏用量为5～45g。附子与半夏最常用的配伍比例是1∶1(n=146,46.06%),其中以附子30g-半夏30g居多(n=75,23.66%),详见图1。

图1 不同剂量药对的使用频次分布

2.2 高频中药分析

纳入的317张处方中,筛出234味中药,药物总频次为5543次,其中使用频数≥50的中药共33味,配伍使用频数最高的为干姜、白术、炙甘草、黄芪、党参等,详见表1。

表1 高频中药频次统计分析(n,%)

2.3 方剂内中药关联规则分析

运用SPSS Modeler14.2软件对用药进行关联规则分析(图2),建立“数据源→类型→网络”的关联规则数据流,使用Apriori建模进一步挖掘中药之间的配伍关系,设置支持度10%、置信度80%,挖掘出高关联性药对组合15种(见表2)。

图2 药物关联规则网络图

表2 药物关联规则分析

2.4 高频药物系统聚类分析

采用IBM SPSS Statistics 21.0对排名前25位的高频药物进行系统聚类分析,生成树状图。参照中医临床认识,聚类出具有潜在配伍关系的药物组合4组(图3),分别为C1组:熟地黄、山茱萸、全蝎;C2组:党参、陈皮、清半夏、醋香附、砂仁、龟甲、黄柏、白术、黄芪、厚朴、炙甘草、吴茱萸、干姜、黄芩、熟附子;C3组:茯苓、法半夏、大枣;C4组:桂枝、白芍、五味子、姜半夏。

图3 高频药物系统聚类树状图

3 讨论

3.1 高频中药分析

高频中药中有炙甘草、干姜、茯苓、大枣等,附子半夏兼为有毒中药,在用其治疗恶性肿瘤的诊疗过程中,需要顾护胃气、和胃培土。对于大量使用过抗生素,做过放化疗的恶性肿瘤患者,治疗首先救治胃气,待胃气恢复,再行攻邪[5]。高频中药中有白术、黄芪、党参等,以白术(228次)黄芪(185次)的使用频次最高。白术具健脾益气、燥湿利水之功;黄芪具健脾益气之功。恶性肿瘤的病机之一在于肾气亏虚、脾气失健,中晚期肿瘤患者多有面色少华,体乏无力,机能不足等正气虚衰的症状,具有肺虚、脾虚、肾虚等脏腑虚损的表现[7],白术、黄芪可益气扶正,增强人体自身抗病能力,达到“正气存内,邪不可干”的治疗效果[6]。陈皮、砂仁、厚朴、香附等理气药贯穿其中,“以气为水母”,“善治痰者,不治痰而治气”,气行则水、湿、痰、瘀均可同化,使得邪有所化,又防补药之滞[5]。综上结论,提示我院附子半夏药对同方配伍的药物多为温中、健脾、补气等药物。

3.2 关联规则分析

关联规则及网络所展示的常用药对组合有三种,一者为炙甘草-土鳖虫,具有破瘀血、续筋骨的作用;二者为全蝎-蜈蚣-熟地黄,全蝎、蜈蚣组成止痉散,以息风止痉、攻毒散结,肿瘤耗伤气血津液阴阳[7],加用熟地黄起到养血滋阴的作用;三者如全蝎-蜈蚣-党参,止痉散配伍党参健脾益气。恶性肿瘤属于中医“癥瘕”“积聚”等范畴,病因不外乎湿、毒、痰、瘀等,因此提出解毒祛瘀、软坚散结、通络止痛等治法[7]。全蝎、蜈蚣均有解毒散结、通络止痛的作用,且有较好的抗肿瘤及止痛的药理作用[8],对顽症、难症疗效颇佳。此外,本研究对于附子半夏用量的统计,对于临证用药剂量的把握提供了一定的参考意义。

3.3 高频药物聚类分析

在药物聚类分析中,C1组未见明显特征。C2组药物有附子理中汤、潜阳封髓丹搭配使用之意。C3组主要以健脾和中、燥湿化痰为主。有C4聚类方主要以燥湿化痰、敛肺止咳为主。

附子理中汤源于《三因极一病源论粹》,具有温阳祛寒、益气健脾之功。其中附子可温脾阳、补肾阳,党参能补中益气、养血生津,干姜可温中散寒,白术可燥湿利水、健脾益气,炙甘草补脾益气。药理实验研究表明,附子理中汤具有抗炎、抗溃疡、改善胃肠动力不足的作用,可减少炎性物质的释放,改善肠道免疫失衡状态,提升细胞免疫和体液免疫功能,提高机体免疫耐受,从而改善病情[9,10]。有学者对附子理中汤抗肿瘤的靶点进行预测,发现其作用机制与调控TGF-β1/SMAD2/3、Wnt/β/β-catenin等信号通路有关。附子理中汤联合化疗治疗晚期大肠癌,能够提高近期疗效和改善中医症状[11]。这些研究证明了附子理中汤对多种恶性肿瘤均有疗效,且呈现多靶点、多途径的作用特点。

潜阳封髓丹是潜阳丹、封髓丹两方合方,具有交通心肾、温阳潜阳之功。潜阳丹源于《医理真传》,附子可温阳通脉,补坎中真阳,砂仁温运健脾,纳气定喘,龟板潜阳入阴,炙甘草补脾和胃,有纳气归肾、通阴助阳之功[12]。封髓丹出自《医宗金鉴》,由砂仁、黄柏、炙甘草组成,能补益三焦、清下焦虚火[12]。肿瘤患者多脾肾阳气不足,复经化疗药苦寒伤阳,或激素过度消耗阳气,导致脾肾阳气进一步损伤,治疗应以温肾潜阳为主。陈玉超教授擅长肿瘤疾病的诊治,常用潜阳封髓丹治疗肿瘤放化疗后的虚阳浮越、上热下寒之证[13]。孙满强等认为肿瘤患者以阳虚体质居多,可选潜阳封髓丹,补充人体阳气,引火归元[14]。

此外,该聚类方中加用陈皮、醋香附、厚朴、半夏理气宽中,化痰散结;黄芪外行皮表,中补脾胃,令方剂补气之力大增;吴茱萸散寒止痛,增强助阳之力;黄芩清热燥湿,泻火解毒,且有抗肿瘤的药理作用,诸药合用,共奏温阳祛寒、益气健脾、通阴助阳、化痰理气之功。

3.4 附子半夏同方配伍治疗肿瘤

最早的中医理论认为,肿瘤的形成与阳气亏虚、阴寒内盛密切相关。如《灵枢》曰:“积之始生,得寒乃生,厥乃成积矣”。从阴阳的角度来看,肿瘤产生的根本原因是元阳的亏虚[16]。“阳虚成瘤说”自古已有论证,现代医学免疫低下、血液高凝、组织水肿等成瘤说,为临床用温阳法治疗肿瘤提供理论依据[4,15]。

临床实践中也发现,肿瘤患者多素阳虚,日久虚寒痰凝,阳虚正气不足为发病之本,痰湿内阻为发病之标,阳虚与痰湿相互促进,迁延难愈,临床使用常规的温阳补肾,化痰通络疗效并不明显[17]。附子通行十二经脉,势大力猛,走而不守,具峻补下焦元阳、驱逐在里寒湿之功;半夏降气平喘,降浊止呕,豁痰逐饮,消痞散结,具温化痰饮水邪之效,二者配伍,辛开燥降,相辅相成,共奏温阳散寒、化痰散结之效。二者合用对于脾肾阳虚、寒痰湿阻的病证,使阳气回,寒痰化,达到斩关夺将的效果[2]。

在阳虚的大前提下,阴寒内生,败疾死血相互胶结,故肿瘤的治疗往往非常法常药所能奏效,很多情况下需要用到反药、毒药、猛药方能扭转乾坤[4,17]。传奇临床大家李可老中医,擅长运用反药治疗各种恶性肿瘤,他自创的“五生饮”中有生附子、生半夏,二者配伍可起到“相反相激相荡”之功,有助于打开肿瘤死结,松动病根[4]。邓宏教授善用温阳法,常用“三生饮”治疗恶性肿瘤,他认为对于体内严重失衡的患者,唯有使用峻毒药物才能挽救危亡[4]。李平教授运用附子半夏药对治疗各类恶性肿瘤,均取得满意成效,且未见明显不良反应[15]。曹建雄教授运用仲景附子粳米汤(含附子半夏)治疗阳虚痰凝型癌性疼痛,发现疗效确切,安全可靠[17]。

本文采用回顾性研究方法,利用频数统计、关联规则、聚类分析等数据挖掘技术,对本院近6年内附子半夏配伍治疗恶性肿瘤的处方进行统计分析,总结附子半夏治疗恶性肿瘤的临床用药规律,为临床安全、合理、有效的运用附子半夏提供一定的理论基础与借鉴意义。但由于数据来源于一家医疗机构,病例数有限,本研究存在一定的局限性。需对附子半夏药对抗肿瘤的有效性与安全性进行更加深入的研究,为附子半夏在恶性肿瘤治疗中的安全合理使用提供更多证据。