补肾壮骨丸对初次椎体成形术后伤椎再塌陷的防治作用

吴钒 吴华珍 黄志辉 周大标 叶旭豪 李志钢

1广州中医药大学第一临床学院（广州510405）；2湖北省中西医结合医院/湖北中医药大学附属新华医院（武汉430015）；3湖北中医药大学（武汉430065）

椎体成形术在治疗骨质疏松椎体压缩性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）方面，由于其可靠的临床疗效、微创的手术操作等优点逐渐得到广大临床医师与患者的高度认可［1］。随着大量的手术开展，一些并发症如骨水泥渗漏、术后伤椎再塌陷、邻近椎体再次骨折等也日益增多。有研究发现，由于手术椎体再塌陷，导致腰痛复发、后凸畸形加重等症状严重影响治疗效果［2］；病情严重时甚至出现因椎体再塌陷导致再次手术，不仅患者感受异常痛苦，甚至有可能引起医疗纠纷。

关于伤椎术后出现再塌陷国内外文献报道的结论、及对其发生机制的认识仍存在较大争议。HUA 等［3］学者认为，术后椎体再塌陷是经皮椎体强化术术后常见并发症。TIRESSE 等［4］学者报道，伤椎再塌陷与骨水泥在伤椎内弥散类型有关，认为骨水泥充分接触椎体上下终板，避免产生应力集中，这样可以减少伤椎术后再塌陷的发生。有学者认为［5］，术中确保骨水泥在椎体骨折区域中呈均匀弥散样分布，术后积极规范抗骨质疏松治疗，可以有效减少强化椎术后再骨折的发生率。

目前关于中药防治伤椎出现再塌陷的报道相对较少。补肾壮骨丸是我院骨科常用协定方，该方是由熟地黄、淫羊藿、骨碎补、续断、丹参、川芎、杜仲、牛膝、鳖甲、二芽等研粉混合搓丸而成。前期研究发现该方具有促进骨折愈合、调整骨代谢、改善骨折断端血液供应等功效［6］；但补肾壮骨丸是否具有防治术后伤椎再塌陷的功效并未见文献报道。MA 等［7］学者研究发现，骨质疏松性椎体压缩骨折患者入院时血清β-CTX、P1NP 水平的高表达可能预示着术后伤椎再塌陷的高风险；依据“肾主骨”理论，补肾壮骨丸是否通过改善患者血清β-CTX、P1NP 水平从而达到预防伤椎术后再塌陷的作用，目前也尚无文献报道。基于上述原因我科在椎体成形术治疗OVCF 的基础上，进行了术后常规抗骨质疏松治疗的基础上结合补肾壮骨丸内服的研究；旨在通过前瞻性队列研究探讨其防治椎体成形术后伤椎再塌陷的临床疗效及作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我科2018年1月至2019年6月120 例初次因OVCF 行椎体成形术的住院患者，获得我院临床伦理委员会批准并签署知情同意书。其中女82 例、男38 例；年龄在68 ～98（75.72 ±1.33）岁。骨折椎体分布于T6-L5 椎体。将上述患者进行单中心临床病例注册登记；分为实验组（n= 60）与对照组（n= 60），两组患者的性别、年龄、基础病史、骨折椎体分布情况等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入选标准

1.2.1 纳入标准（1）年龄≥65 岁；（2）参照OVCF的治疗相关指南［8］，所有患者均符合OVCF 诊断标准；（3）有手术适应证、无明显手术禁忌证；（4）所有患者均知情同意并自愿参与本次研究。

1.2.2 排除标准（1）对本研究中的药物过敏患者；（2）非初次椎体骨折的患者；（3）脊柱感染、脊柱转移性肿瘤患者；（4）其他原因导致不能配合研究的患者及随访资料不全的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组治疗方法（A组）术后24 h起口服阿伦膦酸钠（杭州默沙东制药有限公司，70 mg/片），清晨空腹口服，每次1 片，每周1 次；服用后加喝温开水200 mL，坐立30 min 以上；4 周为1 个疗程，共治疗6 个疗程。同时配合口服碳酸钙D3 片每日1 片（惠氏制药有限公司，600 mg/片）、骨化三醇胶囊每日1 粒（罗氏制药有限公司，0.25 μg/粒）治疗。

1.3.2 实验组治疗方法（B 组）术后24 h 起在A组基础上内服补肾壮骨丸。补肾壮骨丸由我院药剂科中药制剂室统一制备；每次口服3 g，分早晚2 次服用。连续用药治疗6 个月。

1.4 观察项目与方法

1.4.1 临床疗效评价主要结局指标：通过胸腰椎正侧位片定期复查并测定伤椎椎体前缘高度来评估伤椎塌陷的发生率、塌陷程度［9］；次要结局指标：采集0 、6、12 个月晨起空腹外周静脉血5 mL；骨代谢指标变采用化学发光免疫分析仪检测Ⅰ型原胶原N-端前肽和β 异构C-端肽的含量［10］；炎性因子采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）检测［11］。

1.4.2 安全性评价患者治疗前后的生命体征变化及肝肾功能值变化等；有无发生药物过敏反应、有无明显毒副作用。

1.5 统计学方法采用SPSS 21.0 统计学软件进行实验数据分析：计量资料以均数±标准差表示、组间比较采用配对t检验；P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者手术均顺利完成，随访期为12 个月及以上；120 例中3 例因出现再次椎体骨折、自身原因等未完成随访，其余117 例均按照要求完成随访资料；所有患者均在1 个月内恢复到受伤前生活状态。

2.1 伤椎再塌陷的比较伤椎侧位X 线片上：术后即刻测量伤椎前缘高度为a，末次随访测量伤椎前缘高度为b，其上、下相邻椎体前缘高度分别为c 和d；将b-a≥4 mm 定义为伤椎再塌陷；伤椎塌陷率=（a-b）/［（c+d）/2］×100%。其中术后伤椎再塌陷分别为对照组27 例、实验组14 例；总的再塌陷发生率为35.04%，其中实验组再塌陷发生率为23.73%、对照组再塌陷发生率为46.55%；实验组显著低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。实验组伤椎再塌陷率为14.99 ± 0.43、对照组伤椎再塌陷率为18.87 ± 0.59；实验组显著低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义，见表1。

表1 治疗前后伤椎再塌陷比较Tab.1 Comparison of recollapse of cemented vertebrae between two groups 例（%）

2.2 骨代谢指标变化比较治疗后两组骨代谢指标β-CTX、P1NP 均较治疗前有明显降低趋势，其中实验组显著低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义，见表2。

表2 治疗前后骨代谢指标比较Tab.2 Comparison of β-CTX，P1NP between two groups ±s

表2 治疗前后骨代谢指标比较Tab.2 Comparison of β-CTX，P1NP between two groups ±s

组别A 组B 组t 值P 值例数58 59 β-CTX治疗前572.35±17.52 555.31±18.08 5.176 0.061治疗后6 个月401.28±12.13 324.54±13.15 32.796＜0.001治疗后12 个月258.36±15.15 153.25±10.65 43.474＜0.001 P1NP治疗前60.16±7.87 58.51±7.71 1.146 0.254治疗后6 个月57.23±5.12 43.29±5.05 14.826＜0.001治疗后12 个月52.74±4.14 41.76±4.22 14.204＜0.001

2.3 炎症因子水平比较炎症因子水平治疗后6、12 个月均较治疗前有明显降低趋势，其中IL-6、TNF-ɑ、CRP 水平实验组显著低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义，见图1。

图1 治疗前后各时间点炎症因子指标比较Fig.1 Comparison of activating inflammatory factors such as IL-6，CRP，TNF-ɑ between two groups

2.4 不良反应实验组出现2 例呕吐及1 例腹泻现象，经过对症治疗后均恢复正常。对照组无明显不良反应。两组患者在术后6 个月复查肝肾功能，均未发现明显异常变化。

3 讨论

椎体成形术是目前治疗老年性OVCF 最常用的微创手术方法，通过强化椎体、稳定伤椎达到缓解疼痛、恢复椎体高度的目的［12］。但随着临床上的广泛应用，术后伤椎再塌陷、临近椎体再骨折等并发症的报道逐渐增多，引起国内外学者的关注［13］。有学者通过随访发现，行经皮椎体强化术后部分患者会出现手术椎体再塌陷，导致腰背疼痛复发、后凸畸形加重［14］。关于伤椎术后再塌陷目前由于没有统一的定义，所以发生率存在较大争议。AN［15］和JACOBSON［16］等报道的伤椎再塌陷发生率分别为31.9%和14.8%。而本研究术后伤椎再塌陷发生率高达35.04%，分析可能与以下原因有关：（1）与本研究对伤椎再塌陷定义相对严格有关；（2）我科在行椎体成形术中常规用金属扩张器代替造影剂球囊扩张，术中骨水泥未达到充分弥散有关；这也与有学者［5］报道椎体强化术中骨水泥分布对术后再发骨折有影响的观点类似；（3）可能与本研究中选取的总样本量（120 例）相对较少有一定关系。

HAN 等［17］学者发现PVP 或PKP 术后邻近椎体再骨折的最主要危险因素为骨质疏松的程度；FANG 等［18］学者通过回顾性研究发现PKP 术后出现伤椎再塌陷可能与骨质疏松的自然进程有关，认为高龄、严重骨质疏松、腰背肌萎缩等是伤椎再塌陷的高危因素；YU 等［19］也报道低骨密度是椎体强化术后伤椎再塌陷的危险因素。可见国内外学者都认可术后严格抗骨质疏松、提高患者骨密度值能够降低术后伤椎再塌陷的发生。本研究实验组与对照组均给予患者抗骨质疏松治疗，通过检测骨代谢标志物P1NP、β-CTX 的含量，发现两组患者治疗后均明显降低了反映骨吸收速率的骨代谢指标，这提示较好的抗骨质疏松治疗可以有效减少术后患者的骨吸收率、预防伤椎再塌陷；但实验组伤椎再塌陷率为（14.99 ± 0.43）%、对照组伤椎再塌陷率为（18.87 ± 0.59）%，实验组显著低于对照组；而在治疗后6、12 个月反映骨代谢指标的β-CTX、P1NP 中，实验组均显著低于对照组（P＜0.05），说明补肾壮骨丸与阿仑膦酸钠、碳酸钙D3片、骨化三醇软胶囊的联合使用，更有效降低骨吸收速率的骨代谢指标，从而更有效预防术后伤椎再塌陷。

研究［20］发现，炎症因子参与破骨细胞的激活与增殖；而绝经后雌激素水平的降低可以介导炎症因子如IL-6、TNF-α、CRP 的分泌增多，促进破骨细胞的活性，参与骨重建，导致绝经后骨质疏松症［21］。而前期研究发现补肾壮骨丸具有促进骨折愈合、调整骨代谢、改善骨折断端血液供应等功效［6］；但是否具有防治术后伤椎再塌陷的功效并未见文献报道。目前由于中医药的临床随机对照研究往往困于伦理学原因而难以实施，所以缺乏高质量的循证证据和高质量的临床数据仍然是制约中医药走向规范化、国际化的最大障碍［22-23］。本研究通过对前瞻性研究临床环境下数据的系统收集、整理与分析，从而将临床经验转化为具有一定规律性和可靠性的临床证据。本研究发现补肾壮骨丸与阿仑膦酸钠、碳酸钙D3 片、骨化三醇软胶囊的联合使用，能够明显降低反映骨吸收速率的骨代谢指标；对比常规治疗组，联合使用更能有效抑制IL-6、TNF-α、CRP 等炎症因子的形成，从而降低破骨细胞的活性，来达到预防骨质疏松的疗效。这也与SU 等［24］通过实验研究补肾壮骨颗粒提高了老化雄性小鼠骨密度和骨矿含量，从而达到治疗老年性骨质疏松症的作用相类似。

综上所述，笔者认为补肾壮骨丸联合常规抗骨质疏松治疗可以有效防治椎体成形术后的伤椎再塌陷，是一种新的中西医结合治疗模式，且用药安全、依从性好。虽然本研究为单中心、前瞻性队列研究，分组方法不符合随机用药原则，可能存在一些偏倚、论证力度稍差的缺点；希望在今后的研究中，采用扩大样本量及更高质量随机对照试验研究来进一步证实。