基于肠道菌群论针灸防治高血压的思路探析

王志杰,王文慧,周 杰,张亚男,沈 燕△

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381;2.国家中医针灸临床医学研究中心 国家中医药管理局脑病针刺疗法重点研究室 天津市针灸学重点实验室，天津 300381)

高血压是心血管疾病诱发患者死亡的主要原因之一，流行病学调查显示，预计到2025年，全球的成年高血压患者将累计达15.6亿人[1]。研究证实肠道菌群与高血压的发生发展密切相关，在致病因素影响下，肠道生理、肠道菌群的种类、比例、功能及代谢产物会发生改变，继而通过免疫炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活和神经功能活动障碍等途径促进高血压的病理进程，并影响其预后[2-3]。针灸治疗高血压的疗效确切，但其干预机制尚不完全明确[4-5]。本研究结合中医脾胃理论，基于肠道菌群的角度探讨针灸治疗高血压的潜在机制，以期为相关针灸研究和临床治疗提供思路和方向。

1 肠道菌群及其代谢产物与高血压的关系

肠道菌群是寄居在人体肠道内种类繁多的微生物，主要有：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占比为80%～90%，二者的比值(F/B)是反映肠道菌群失调的重要指标[3]，研究表明，肠道菌群稳态失衡与高血压[6-8]、冠心病[9]、脑卒中[10]和动脉粥样硬化[11]等心脑血管疾病的发生、发展密切相关。

1.1 高血压患者肠道菌群结构比例的改变

与健康者相比，高血压患病人群及动物模型肠道菌群的丰富度、均匀度和多样性整体趋势明显降低，且代谢活动方面存在差异[3,12]。Li[7]和Yan等[13]研究发现，在高血压及前期患者体内，与健康有关的肠道菌型如产短链脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFA)的细菌明显下降，而普雷沃氏菌、克雷伯氏菌和链球菌等致病菌过度生长；Santisteban等[14]通过粪便细菌分析，观察到自发性高血压大鼠(SHR)肠道中革兰氏阳性链球菌属和链球菌科等致病菌显著增加，双歧杆菌属和放线菌门双歧杆菌科、拟杆菌门的某些细菌属等有益菌显著减少；阻塞性睡眠呼吸暂停高血压大鼠模型产SCFA的细菌减少[15]；高盐诱导的高血压大鼠模型肠道中，乳酸菌、脆弱拟杆菌等有益菌的数量明显降低[16]。综上所述，高血压患者肠道菌群的生态结构比例会发生不同程度的改变，有益菌数量的减少以及部分增加免疫和炎症反应的致病菌的过度生长，均与高血压的病理进程相关。

1.2 肠道菌群相关代谢产物参与高血压的病理机制

1.2.1 SCFA SCFA是肠道菌群的新型代谢产物，是含有1～6个碳原子的有机羧酸，主要有乙酸、丙酸和丁酸，由膳食纤维、蛋白质和多肽消耗而产生，经由结肠吸收后通过门静脉系统进入血液循环，肠道菌群产SCFA能力下降，机体血压上调，主要是通过减弱G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)包括GPCR41、GPCR43、嗅觉受体(Olfr78)的激活、抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)活化和肠脑交流异常等来共同调控[16-18]。

激活GPCRS作用减弱:丁酸主要激活GPCR41和GPCR43，可偶联Gαi，抑制cAMP的产生和(或)增加胞质内钙离子的浓度，抑制肾素的分泌，舒张血管，从而降低血压，而高血压病理进程中，产生丁酸的细菌数量显著减少，降血压作用减弱[17-19]；Olfr78只能被乙酸和丙酸激活，主要分布在肾小球旁传入小动脉、其他动脉平滑肌细胞、心脏和肠道的自主神经节上，肾素的分泌区域也分布于此，可偶联Gαs，上调环磷酸腺苷(cAMP)的产生，导致肾素分泌增加，升高血压[17,20]。由此得知，SCFA作用于这3种受体类型既会产生降压作用，也会产生升压作用，通过协同或拮抗作用共同影响机体血压的水平。

抑制HDACs活化:在HDACs活化的介导下，SCFA激活GPCR43可产生诱导抗炎、修复受损的肠上皮细胞和促进肠上皮完整性的作用，从而减少毒素、炎性物质进入血液循环，减少促炎因子的产生，抑制炎症反应途径，从而降低血压[17,21]。SCFA生源不足，HDACs活化降低，其激活GPCR43作用减弱，进而导致肠道屏障功能受损，肠道通透性增加，特别是脂多糖又称内毒素，作为革兰阴性细菌外膜的组成成分，进入血液循环后，结合脂多糖结合蛋白，通过单核细胞上的CD14分子，促使Toll样受体4和髓样分化蛋白2形成复合物，激活免疫炎症反应导致促炎因子TNF-α和白细胞介素IL-1、IL-6的产生，从而通过炎症途径引发高血压[2,17]。

肠脑交流异常:肠神经系统由肌肠神经丛和粘膜下神经丛组成，与自主神经系统共同调控肠道的运动和感觉功能，由于其结构和功能的相似性，被称为“第二大脑”，可通过多种机制途径与大脑进行双向交流[17-18,22]。肠道交感神经系统活动(SNS)的增加会引起上皮功能障碍，导致肠道生态失调，相关细菌代谢产物失衡，包括SCFA生产的转变及积累，SCFA被认为是通过肠道内分泌细胞和肠嗜铬细胞介导微生物-宿主交流的主要信号分子[23]，可增加5-羟色胺(5-HT)的产生，其部分通过5-HT3受体调节肠道迷走神经信号的传入，干预迷走神经-肠-脑神经轴，而释放到循环系统中的5-HT不仅会影响血管系统，导致血管收缩、升高血压，还可以通过循环到达大脑心脏调节区，穿过血脑屏障，调控神经系统的功能，最终影响机体血压状态[24]。

1.2.2 三甲氧化胺(TMAO) TMAO是一种由胆碱、L-肉碱和卵磷脂等物质通过肠道微生物先降解为三甲胺，后又经肝脏生成的黄素单加氧酶氧化而产生的小分子化合物[25]。血浆中TMAO水平与高血压的患病率呈正相关，TMAO水平每增加10 μmol/L，高血压的患病率增加20%[26]。TMAO对正常动物的血压不会产生影响，但可以延长血管紧张素Ⅱ(AngII)的升血压过程，TMAO加速了细胞内蛋白质的折叠和配体的结合，改变了受体和肽类激素如AngII的结构，从而对血压产生影响[27]。其次，TMAO可以通过影响血管内皮的功能间接调控血压的变化，TMAO可使血管内皮修复功能失调，从而促进血管内皮细胞中黏附分子的表达及单核细胞的黏附作用，影响血压的变化[28]。

2 肠道菌群与中医脾胃理论

2.1 肠道菌群与脾胃功能的生理相关

肠道菌群参与影响宿主健康的多种相互作用，现代医学研究证明肠道菌群的功能集中于：①参与宿主的营养及代谢功能，主要是对食物残渣和肠道上皮细胞分泌的黏液进行分解；②推动免疫系统发育成熟，维持免疫稳态；③维持肠黏膜屏障完整性，拮抗致病菌的入侵和滋生，调控肠稳态等[29-30]。

脾胃的生理功能集中体现在：①脾胃为气血生化之源，维持机体的营养平衡。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，《素问·六节藏象论》曰：“脾胃大肠小肠三焦膀胱者，仓禀之本，营之居也，名曰器，能化糟粕，转味而出入者也”，表明饮食入胃后，营养物质的消化吸收依赖于脾的转输、散精功能，大小肠参与其中；②脾胃主升清降浊，是气机升降的枢纽，影响机体物质的新陈代谢。《四圣心源》中深究了“中气”的作用，认为“中气者，阴阳升降之枢纽，所谓土也”，又言“脾升胃降，则在中气；中气者，脾胃旋转之枢轴，水火升降之关键”，表明中焦脾升胃降本身就是中气转枢作用的体现[31]，在生理状态下，脾胃升降相因，升中有降，降中有升，保持协调平衡，共同完成饮食物的新陈代谢；③“脾为之卫”，脾脏具有保护机体、防御外邪的作用。李东垣《脾胃论》曰：“百病皆由脾胃衰而生也”，《灵枢经》曰：“脾气虚则四肢不用，五脏不安”，《内外伤辨惑论》言：“脾胃有伤，则中气不足，中气不足，则六腑阳气皆绝于外”，均强调了脾胃护卫机体、抵御外邪的功能，与机体的免疫力相关，脾胃之气旺盛则免疫功能协调。

由此可见肠道菌群与脾胃的生理功能高度相关，脾胃运化功能及升清降浊与肠道菌群参与的营养物质分解及代谢功能相同，脾胃功能协调，则机体气血的来源和运行维稳，机体屏障保护功能正常，防止病原的入侵，此与肠道菌群维持肠道黏膜屏障完整，抵御致病菌以及维持机体免疫功能正常发挥相似。

2.2 肠道菌群与脾胃功能的病理相关

肠道菌群失调主要表现为菌群丰度及菌群多样性的变化，也就是菌群之间的结构比例产生不平衡[32]。除常见的胃肠道等消化系统的疾病外，肠道菌群失调还与中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病[33]、代谢性疾病[34]、病毒性肺炎[35]、癌症[36]、自身免疫系统疾病如红斑狼疮[37]和精神心理疾病如抑郁症[38]等疾病相关。肠道菌群紊乱引起的腹泻、便秘、胃肠道炎症、消化不良等与脾胃功能失调和脾失健运等临床症状相同；阿尔茨海默病的病位在脑，其病机为髓减脑消、神机失用，脾胃为后天之本、气血生化之源，五谷之精液和合而为膏，内渗于骨空，补益脑髓，脾胃虚衰则后天补益不足，因此，阿尔茨海默病与脾胃功能失调密切相关[39]；中医学讲“胃不和，则卧不安”“凡愤怒、悲思、恐惧、皆损元气……善治斯疾者，唯在协调脾胃”，脾胃功能失常也会引发一系列的精神情志疾病[40]。

3 结合中医脾胃理论浅谈针刺基于肠道菌群论治高血压

3.1 脾胃功能失调与高血压相关

高血压为西医病名，中医无相关古籍记载，高血压病以眩晕、头痛、血压升高及脉弦为主要临床表现，故将其归为“眩晕”“头痛”的疾病范畴。元代朱丹溪在《丹溪心法》中曾提出:“无痰则不作眩”，杨仁斋在《直指方》中曰：“瘀滞不行，皆能眩晕”，脾胃运化水液功能失司，水湿聚积成痰，一则痰浊中阻，蒙蔽清窍，清阳不升，自觉头晕、发蒙；二则痰浊聚于脉道，阻滞血液运行，痰瘀互结，脉压增大，血压升高；再者，痰浊可与机体内郁火互结，使气血逆乱，影响血压。脾主升发清阳，胃主通降浊阴，脾胃为人体气机升降之枢纽，若脾失升发或胃失通降导致气机升降失常，气血逆乱则发眩晕。《素问》曰：“食气入胃，散精于肝，淫气于筋”“诸风掉眩，皆属于肝”，脾胃为气血生化之源，脾胃功能失调，则气血化源不足，血不养肝，肝阴血亏虚，而致肝阳上亢，肝阳化风，发为眩晕；肾者水脏，主水藏精，为元阴元阳之本，阴即水也，若脾胃运化功能失调，后天精血不足，导致肾阴亏虚、水不涵木则脏燥生风而致眩晕，故调理脾胃可治疗高血压。

3.2 多种高血压危险因素与脾胃相关

70%～80%高血压的发生与不健康的生活方式有关，20%～30%高血压的发生与先天遗传因素有关[41]，现代人工作压力大、睡眠不规律、恣食肥甘厚腻、嗜咸甚至吸烟酗酒等均会导致脾胃功能受损。《症因脉治·眩晕总论》曰：“饮食不节，水谷过多，胃强能纳，脾弱不能运化，停留中脘，有火者则煅炼成痰，无火者则凝结为饮”，饮食不节、好食肥甘厚味而致脾胃运化功能受损，则生痰饮，《素问·五脏生成》篇曰：“是故多食咸，则脉凝泣而变色”，过食咸味，则使血脉凝塞不畅，瘀血阻滞，痰瘀互结或导致清阳不升或扰乱气血运行或影响气机升降均可引发眩晕；烟酒辛热燥烈，熏蒸脾胃，酿生湿热，肝失疏泄、脾胃气机升降失调则血压升高，由此得知高血压相关危险因素通过损害脾胃功能可加速病理进程。

3.3 针灸论治高血压的选经取穴及肠道菌群的改变

针灸是中国传统的特色治疗手段，可通过疏通经络、调和阴阳和扶正祛邪等作用，促使机体自我功能的修复，达到防治疾病、养生保健的目的。通过相关文献数据挖掘分析得知，针灸治疗原发性高血压多选用足厥阴肝经、足阳明胃经、手阳明大肠经、足少阳胆经及足少阴肾经，选用穴位按频次排序依次为：太冲、曲池、风池、合谷、足三里及百会穴[42]。高血压究求病理变化，有虚实之分，虚者为髓海不足，或气血亏虚，清窍失养；实者为风、火、痰和瘀为患，足三里是胃之合穴，能助脾胃之运化、调节气机升降和补中益气，进而影响血压状态，减轻临床症状。李瑞教授[43]在治疗因过食凉物引发血压升高医案中，认为其关键在于强调脾升胃降，根据“合主逆气而泄”理论选用足三里和中降逆，此外辅用曲池通腑气、调理气血，中脘、太白与阴陵泉健脾利湿，使得中焦升降和利，血压恢复正常。

现代医学证明，针灸可通过调节RAAS系统、机体代谢、中枢神经系统、氧化应激、炎症反应以及血管内皮功能等调控血压[44]；针灸作为一种特殊的微生态调节剂，在一定程度上介入了人体微生态系统的功能[45]。Wang等[46]选择双侧太冲、太溪、人迎及内关，电针干预1期高血压患者，降压效果显著，而且治疗后患者的F/B较之前明显降低，高血压患者大肠杆菌-志贺氏菌的丰度增加，布劳特氏菌减少，而电针可扭转这种变化；温和灸关元穴可有效升高肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌的数量，温和灸天枢穴可有效升高肠道中肠杆菌、肠球菌的数量，作用于其他募穴，则可选择性调整肠道菌群，从而改善肠道菌群失调症，降低疾病发生率[47]，针灸也可通过“脑肠轴”整体干预肠道稳态，脑肠轴是一个巨大的神经-内分泌网络系统，为脑肠互动的双向通路，针灸可通过调节共同存在于脑和肠道的神经递质——脑肠肽的含量来调控胃肠的运动，从而影响肠道菌群的丰度和多样性，维持肠道微生态稳定，治疗疾病[22]。综上所述，结合中医脾胃理论而言，因脾胃功能与肠道菌群稳态的相关性以及针刺降压过程中对肠道菌群紊乱的调节，得知从针灸调控肠道菌群的角度可作为针刺降压的研究方向。

4 展望

肠道菌群及其代谢产物参与高血压的生成，但其相关机制仍需进一步确认，基于中医脾胃理论而言，肠道菌群与脾胃功能生理病理相关，脾胃功能失调影响机体血压状态，故肠道菌群可参与针灸治疗高血压的机制，针刺基于肠道菌群从脾胃论治高血压或许是新方向，有待探索。在今后的研究，学者可从以下角度进一步探寻：①肠道菌群及其代谢产物对高血压临床症状的影响；②针灸调节肠道菌群的具体机制；③针灸对肠道菌群代谢产物生成的影响，从而进一步明确肠道菌群在针灸防治高血压中的作用。