中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症的meta分析

郭昭兴 肖富瑶 程沛迪 金婧

[摘要] 目的 系统评价中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症的疗效和安全性。 方法 检索VIP、WANFANG Data、CNKI、PubMed、Sinomed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect数据库自建库以来至2020年11月5日公开发表的与中药联合溴隐亭治疗高泌乳素血症有关的临床随机对照试验。由两名研究者根据纳入及排除标准筛选文献，运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4版软件进行临床疗效和安全性评价。 结果 共纳入18篇文献，共计1934例患者。meta分析结果显示，与对照组相比，试验组总有效率高（P<0.01），治疗后试验组血清泌乳素（PRL）水平、中医症状积分降低，血清雌二醇（E2）水平显著升高，试验组不良反应发生率和复发率低（P<0.01）。结论 联合应用中药和溴隐亭治疗女性高泌乳素血症可提高临床疗效，降低PRL水平，改善E2水平，且更加安全。

[关键词] 中药;高泌乳素血症;溴隐亭;meta分析

[中图分类号] R271.14          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）01-0032-06

Meta-analysis of Chinese herbs combined with bromocriptine in the treatment of female hyperprolactinemia

GUO Zhaoxing1   XIAO Fuyao1   CHENG Peidi1   JIN  Jing2，3

1.Class 6， Five-Year Clinical Medicine Class of 2017， Capital Medical University， Beijing   100069， China; 2.Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing   100026， China; 3.Beijing Maternal and Child Health Care Hospital， Beijing   100026， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese herbs combined with bromocriptine in the treatment of female hyperprolactinemia. Methods VIP， WANFANG Data， CNKI， PubMed， Sinomed， Web of Science， Embase， Cochrane Library and the study searched ScienceDirect databases for randomized controlled trials of traditional Chinese herbs combined with bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia published from inception to 5 November 2020. Two investigators screened the literatures according to the inclusion and exclusion criteria， and used RevMan version 5.4 software provided by Cochrane Collaboration to evaluate the clinical efficacy and safety. Results A total of 18 articles with 1934 patients were included. Meta-analysis showed that the effective rate of the experimental group was higher than that of the control group（P<0.01）. After treatment， the serum prolactin （PRL） level and TCM symptom score of the experimental group decreased， the serum estradiol（E2） level increased significantly， and the incidence rate and recurrence rate of adverse reactions in the experimental group were low（P<0.01）. Conclusion The combined use of traditional Chinese herbs and bromocriptine in the treatment of female hyperprolactinemia can improve the clinical efficacy， reduce PRL levels， improve E2 levels， and it is safer.

[Key words] Chinese herbs; Hyperprolactinemia; Bromocriptine; Meta-analysis

高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是临床常见的内分泌疾病，由各类原因导致的下丘脑-垂体轴内分泌失调致泌乳素过多引发，其临床发病率较高，多发生于女性[1]。该病以血清泌乳素（prolactin，PRL）水平异常增高为特征，临床主要表现为月经稀发、溢乳甚至不孕等[2]。HPRL在育龄女性中发生率约为0.4%，占所有女性生殖障碍疾病的10%以上，严重危害女性生殖健康，导致包括血清PRL过高、黄体功能不全、流产及胎儿宫内发育障碍等不良后果[3]。另有研究表明，高泌乳素血症和乳腺癌之间存在相关性，因此及时的进行干预尤为重要[4]。多巴胺受体激动剂溴隐亭是治疗高泌乳素血症的特效药[5]，其通过抑制泌乳素分泌和加速泌乳素降解两种途径快速有效地降低血泌乳素水平[6-7]。但其副作用较大，容易引起头晕、恶心、呕吐等不良反应。HPRL在中医属“月经病”“不孕”“乳溢”等范畴。中医按照疏肝健脾、补肾养血、调理脏腑为准则进行治疗，取得不错的疗效。近些年临床实验表明中药联合溴隐亭治疗高泌乳素血症具有良好的效果，具有不良反应少、复发率低等特点。但各个实验所用药剂材料、配比不同、疗程不同、患者初始血清泌乳素水平不同，很难从系统上证明中药联合溴隐亭应用的疗效。故本研究采用meta分析对中药联合溴隐亭治疗高泌乳素血症的18个随机对照试验进行系统评价，客观地从循证医学角度评价其有效性和安全性，为中药联合溴隐亭治疗高泌乳素血症的疗效提供有力的证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 文献资料  由两名研究人员检索中文数据库维普、万方、中国知网、Sinomed;英文数据库PubMed、Web of Science、ScienceDirect;循证医学数据库Embase、Cochrane Library。检索时间为各数据库自建库起至2020年11月5日。中文检索词：“中药”“高泌乳素血症”“溴隐亭”“疗效”;英文检索词：“Traditional Chinese medicine”“hyperprolactinemia”“bromocriptine”“curative effect”。追溯纳入文献的参考文献，纳入本次meta分析的研究类型为随机对照试验，对所纳入的试验随机序列产生方法、是否使用双盲对照等不作强制要求。

1.1.2 纳入标准  ①研究对象为女性，不限病程、年龄;②临床确诊为HPRL的患者，诊断标准参考《中华妇产科学》[8]中有关HPRL的诊断标准（具有月经紊乱、溢乳、不孕不育等症状表现;血清PRL>25 μg/L;排除垂体及中枢神经系统疾病）。③干预措施：对照组给予溴隐亭治疗，试验组在其基础上加服各类中药制剂。不限制中西药的配伍比例、干预时间。

1.1.3 排除标准  ①对照组采用溴隐亭以外的西药治疗的文献;②试验组中药方剂组成未明确交代的文献;③存在重复报道的文献;④不含有预期结局指标的文献;⑤无法获取全文的文献;⑥治疗期间使用了指定中西药以外的其他药物（如抗精神病药物）;⑦治疗期间使用了禁忌/辅助操作（如针灸）。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选  按照上述文献检索方法共检索到文献624篇，其中维普139篇、万方107篇、CNKI 135篇、Sinomed 138篇、PubMed 49篇、Web of Science 20篇、Embase 19篇、Cochrane Library 3篇、Science Direct 14篇。通过初步筛选，剔除重复文献后得到203篇文献。继续阅读摘要，剔除不含有中药联合溴隐亭与单用溴隐亭对照的研究设计，得到62篇文献。仔细阅读全文，剔除结果中不含有预期结局指标的文献36篇、未明确交代方剂组成的文献篇6篇、同时使用了禁忌操作（针灸）的文献篇1篇，得到19篇文献。最后排除1篇重复报道的，最终有18篇RCT研究[9-26]被纳入本次meta分析，按照PRISMA 2009标准绘制文献检索流程。

1.2.2 资料提取与质量评价  阅读并分析全文，所纳入文献均包含以下信息：发表时间、标题、第一作者、研究对象人口学信息（年龄、性别）、病程、试验组和对照组总人数及施加的干预措施、干预时间、诊断标准与疗效评定方法、随机序列的生成、是否进行随访、有无退出、失访人数及具体原因、发生不良反应例数、观察指标等。采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4版软件进行质量评价，具体包括：①随机产生过程;②是否采用分配隐藏;③是否采用盲法;④结局数据的完整性;⑤是否存在发表偏倚;⑥是否有其他偏倚，意向性分析。

1.3 观察指标

①总有效率;②中医症状积分;③血清泌乳素水平（PRL）;④血清雌二醇水平（E2）;⑤不良反应发生率;⑥复发率。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.4版meta分析软件分析数据。使用相对危险度（relative risk，RR）对二分类变量的结局指标进行统计学分析。使用均数差（mean difference，MD）对连续变量的结局指标进行统计学分析，置信区间（confidence interval，CI）設定为95%。由于高泌乳素血症治疗的方法学存在异质性，故本研究针对各项指标的分析方法均选用随机效应模型，并根据漏斗图对纳入研究是否存在发表偏倚进行分析。meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照上述文献检索方法共检索到文献624篇，其中英文文献105篇，中文文献519篇。经过剔除重复、初步筛选、二次筛选，最终纳入18篇文献[9-26]，均为在国内开展试验并公开发表的中文文献，检索流程图见图1。文献质量评价结果见封三图5～6（注  因为中药汤剂和溴隐亭外观存在显著差异，难以实现双盲给药，故本次研究对纳入试验是否进行双盲未作要求，相关风险评估均标记为高风险）。共计纳入1934例女性患者，其中试验组1188例，对照组746例。纳入文献患者基本特征见表1。

2.2 meta分析結果

2.2.1 总有效率  有效率评价时间节点为全疗程结束后，①治愈：血清泌乳素恢复至正常水平，临床症状消失>90%，停药1年后随访未复发;②有效：血清泌乳素恢复，临床症状减少>60%，病情稳定;③无效：血清泌乳素水平未发生改变甚至上升，临床症状未消失，停药3个月左右即复发。总有效率=（治愈+有效）例数/总例数×100%。16篇文献对中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症的总有效率进行了报道。结果提示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.17， 95%CI：1.13～1.22，P<0.01）。见图2。

2.2.2 治疗后患者中医症状积分、PRL、E2水平比较  分别有4篇，15篇、6篇文献对中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症后患者的中医症状积分、PRL、E2水平进行报道（表1）。采用随机效应模型，分析显示，试验组治疗后中医证候积分显著降低（MD=-3.41， 95%CI：-3.79～-3.03，P<0.01）。见图3。试验组治疗后PRL水平显著降低（MD=-2.57，95%CI：-2.86～-2.28，P<0.01）。见图4。试验组治疗后E2水平显著改善（MD=3.50，95%CI：2.08～4.93，P<0.01）。见图5。

2.2.3 不良反应发生率  不良反应包括头痛、腹痛、呕吐、精神紊乱和体位性低血压。不良反应发生率=发生不良反应的例数/总例数×100%。共有4篇文献报道了不良反应的发生情况，共纳入358例患者，其中试验组194例，出现16例不良反应;对照组164例，出现72例不良反应。结果提示试验组的不良反应发生率更低，差异有统计学意义（RR=0.19，95%CI：0.11～0.31，P<0.01）。见图6。

2.2.4 复发率  在规定随访时间节点对患者病情进行随访，若再次达到HPRL诊断标准，则称之为复发。共有3篇文献报道了治疗后的复发率情况，共纳入491例患者，其中试验组348例，18例复发;对照组143例，52例复发。结果提示试验组的复发率更低，差异有统计学意义（RR=0.23，95%CI：0.15～0.38，P<0.01）。见图7。

2.3 发表偏倚分析

为检验本次研究是否存在发表性偏倚，用RR的对数作为Y轴，以RR值作为X值，绘制漏斗图（funnel plot）。以合并图中虚线为中心，所纳入的文献中小样本研究散在分布在图形底部，大样本研究相对集中在图形中部和顶部，基本上呈倒漏斗形。散点对称性较差，提示本次研究所纳入文献具有一定程度的发表偏倚。见图8。

3 讨论

西医认为，当下丘脑分泌的多巴胺活性降低时其抑制泌乳素分泌的功能也被解除，泌乳素即过度分泌，直接导致高泌乳素血症的发生[27]。而高泌乳素血症从中医角度分析其病机是肝气郁结[28]，其治疗应以养肝活血、调和脾肾为主要原则[29]。近年来，部分临床试验[30]表明，中药联合溴隐亭治疗HPRL有不良反应少、不易复发等特点。本次研究的优势在于，对各大数据库建库以来中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症的有效性和安全性进行系统性、整体性评价。多数试验都只研究了单独使用中药的疗效，仅有部分研究同时进行联合用药的疗效评价[31]。而本次研究纳入各类中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症的疗效，脱离单一方剂的限制，从系统层面论证中药方剂联合溴隐亭治疗的有效性和安全性，证明该方案具有临床推广价值。加之中药在使用时可针对具体病症进行系统的辨证，可以制定出更为合理的治疗方案。

本研究采用meta分析对18篇中药联合溴隐亭治疗HPRL的随机对照试验进行总体效应评价。试验组的治疗总有效率显著高于对照组，中医证候积分和PRL水平显著降低，E2水平显著改善，提示中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症具有良好的有效性。实验组的不良反应发生率和复发率更低，提示中西药联合用药的安全性更高。

需要指出的是，受限于目前中医药临床试验开展的数量、规模与规范性，尚无法控制文献的发表偏倚，纳入文献数量有限（尚有2篇无法获得全文的文献），部分纳入的研究样本量较小，尤其是进行安全性评估时仅有4组试验提供数据支持，这些均可能影响结果的准确性。建议未来的相关研究可以扩大样本量，完善丰富结局指标，开展双盲对照试验，记录不良反应，开展长期随访，观察远期疗效，为中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症这一方案的推广提供更加充足的数据支持。

综上所述，本meta分析结果显示中药联合溴隐亭治疗女性高泌乳素血症疗效佳，且更加安全。

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（收稿日期：2021-04-12）