肺金生方联合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

姚成 陈滨海 高文仓 陈冬 俞森权 庞德湘 陈卫建

[摘要] 目的 觀察肺金生方加减与EGFR-TKIs联合治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。 方法 选取2016年10月至2018年12月在浙江中医药大学附属第二医院就诊的90例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者随机分为治疗组（46例）和对照组（44例）。对照组给予吉非替尼靶向药物治疗，治疗组给予吉非替尼靶向药物联合肺金生方治疗，服药后0、1、3、6个月观察两组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物、免疫功能、生存质量、中医证候及不良反应等方面的变化。 结果 治疗后，治疗组的疾病控制率为86.96%，对照组为75.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗后的CEA、CYFRA21-1均较治疗前明显下降（P<0.05）。治疗3个月后，治疗组的CD3+为（68.90±10.34）%、CD4+为（41.29±8.36）%，均高于对照组（P<0.05）。与对照组比较，治疗后治疗组患者的中医症候积分、生存质量卡氏评分及不良反应发生率明显降低（P<0.05）。 结论 肺金生方联合吉非替尼治疗晚期NSCLC临床疗效较好，且能提升患者生存质量，降低不良反应发生率。

[关键词] 肺癌;肺金生方;EGFR-TKIs;吉非替尼

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）01-0098-05

Clinical efficacy of Feijinsheng Recipe combined with gefitinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

YAO Cheng   CHEN Binhai   GAO Wencang   CHEN Dong   YU Senquan   PANG Dexiang   CHEN Weijian

Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310005， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of modified Feijinsheng recipe combined with EGFR-TKIs in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 90 patients with advanced NSCLC with EGFR mutation admitted to the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from October 2016 to December 2018 were selected as objects. They were randomly divided into the treatment group （46 cases） and the control group （44 cases）. The control group was treated with gefitinib targeted drugs， while the treatment group was treated with gefitinib targeted drugs combined with Feijinsheng recipe. The clinical efficacy， serum tumor markers， immune function， quality of life， traditional Chinese medicine （TCM） syndromes and adverse reactions （ADRs） of the two groups were observed at 0， 1， 3 and 6 months after taking drug. Results After treatment， the disease control rate of the treatment group was 86.96% and that of the control group was 75.0%. The difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The CEA and CYFRA21-1 of the two groups of patients after treatment were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. After 3 months of treatment， the CD3+ of the treatment group was （68.90±10.34）% and the CD4+ was （41.29±8.36）%， which were higher than those of the control group （P<0.05）. Compared with the control group， the TCM syndrome score， the quality of life Karnofsky score and the incidence of adverse reactions were significantly reduced in the treatment group after treatment （P<0.05）. Conclusion Feijinsheng recipe combined with gefitinib can achieve better clinical efficacy than gefitinib alone in the treatment of advanced NSCLC， it can improve the immunity of patients， help to improve the quality of life of patients， and reduce the incidence of ADRs.

[Key words] Lung cancer; Feijinsheng Recipe; EGFR-TKIs; Gefitinib

原發性支气管肺癌简称肺癌，是全世界发病率最高的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的85%左右[1]。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）是NSCLC最常见的变异驱动基因，其突变率在东亚人群中高达50%，显著高于欧美国家[2]。有研究显示[3]，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epithelial growth factor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是治疗EGFR突变晚期NSCLC的首选方法之一，但在治疗9～12个月左右均出现获得性耐药。中医药联合靶向治疗在提高临床疗效、改善生存质量、延长患者生存期等方面具有显著作用[4]。因此，本课题组对肺金生方联合吉非替尼治疗NSCLC患者的临床疗效进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2016年10月至2018年12月浙江中医药大学附属第二医院收治的晚期NSCLC患者90例，采用随机数字表法分为治疗组（中药联合吉非替尼）46例与对照组（吉非替尼）44例。诊断标准：参照《中国原发性肺癌诊疗规范》（2015版）[5]，经细胞病理学或组织病理学确诊的NSCLC。中医诊断：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，气虚痰湿证：咳嗽痰多，胸闷胸痛气急，神疲乏力，舌淡苔白滑或腻，脉滑或濡。纳入标准：①符合诊断、辨证标准;②无手术适应证或接受手术治疗后行化疗失败，EGFR基因（19或21位点）突变;③预计生存期3个月以上。排除标准：①合并严重心脑血管疾病、肝肾损伤、造血系统疾病者及严重精神疾病者;②临床病灶不可测量者;③卡氏功能评分>40分;④无法耐受治疗、不配合治疗或者中途退出者;⑤已参加了其他临床研究者。治疗方案经浙江中医药大学附属第二医院医学伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。治疗组男11例，女35例;年龄<50岁10例，≥50岁36例，平均（59.73±11.42）岁;卡式功能评分（75.25±4.18）分;EGFR 19del突变27例，EGFR21 L858R突变19例。对照组男12例，女32例;年龄<50岁10例，≥50岁34例，平均（60.45±10.36）岁;卡式功能评分（74.16±4.52）分;EGFR 19del突变24例，EGFR21 L858R突变20例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用予吉非替尼片（易瑞沙，阿斯利康制药有限公司，国药准字 J20140412，规格0.25 g/片、10片/盒）治疗，0.25 g口服，每日1次，直至病情进展或有不可耐受的不良反应发生。治疗组：经过两位有经验的主治中医师辨证为气虚痰湿型，给予肺金生方（泽漆30 g，生晒参9 g，桂枝6 g，制半夏9 g，石见穿30 g，白前10 g，炒黄芩10 g，露蜂房15 g，制胆南星6 g，生姜6 g，甘草6 g）。每天1剂，分两次口服，治疗6个月或不能耐受为止。同时联合肿瘤靶向药物吉非替尼片治疗，方法同对照组。两组患者在治疗开始后0、1、3、6个月进行随访记录。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1近期疗效评价  参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版[7]，完全缓解（CR）：可测量的肿瘤病灶完全消失;部分缓解（PR）：可测量的肿瘤病灶至少减少30%;疾病稳定（SD）=非PR/PD;疾病进展（PD）：可测量的肿瘤病灶增加≥20%，出现一个或多个新病灶。①客观缓解率（ORR）=CR+PR;②疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD病例数/可评价例数×100%。

1.3.2 检测患者血清肿瘤标志物含量  抽取患者空腹静脉血3 ml，4°C离心（3000 r/min）10 min，分离血清后于-20℃冰箱保存待检。雅培i2000化学发光免疫分析仪检测记录分析两组患者肺癌相关肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）[8-9]的变化情况。

1.3.3 治疗前后两组患者免疫功能T细胞亚群比较      两组NSCLC患者治疗前与后，采用流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+数值，CD4+/CD8+比值等，观察细胞免疫功能变化。

1.3.4 生存质量评定  采用Karnofsky（KPS）量表[10]评价两组患者治疗前后的生存质量。提高：治疗后KPS评分较治疗前增长>10分;稳定：治疗后KPS评分较治疗前增长<10分或无变化;下降：治疗后KPS评分低于治疗前。研究人员均进行一致性检验，结果符合要示者。

1.3.5 中医疗效评定  中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，主要比较治疗前后咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、气憋、乏力、纳差、便溏等8个症状的变化，每个症状按 0～3分积分统计。显著改善：治疗后临床证候积分较治疗前积分下降≥47%;部分改善：积分值下降≥30%且<70%;无改善：积分无变化。总改善率=（显著改善例数+部分改善例数）/总例数×100%。

1.3.6 观察EGFR-TKI不良反应发生率  EGFR-TKI的常见不良反应有皮疹、腹泻等[11]，两组肺癌患者治疗后，观察主要不良反应（腹泻、皮疹）发生情况，进行对照比较。皮疹和腹泻分级参考2017年NCI发布的CTCAE 5.0标准分级[12]。

1.3.7 检测指标  两组患者治疗前后血常规、肝功能、肾功能等变化，进行比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者实体瘤客观疗效评价比较

治疗6个月后，两组NSCLC患者肿瘤进行影像学评估，通过肿块大小直径比较，治疗组各项指标均高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 肿瘤标志物比较

治疗组、观察组治疗前的肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1的水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组在治疗后1、3、6个月后测定血清CEA、CYFRA21-1变化情况。治疗后治疗组的CEA、CYFRA21-1值较治疗前明显下降（P<0.05）;对照组治疗后，CEA、CYFRA21-1值较治疗前明显下降（P<0.05）;两组治疗后比较，治疗组疗效略优于对照组（P<0.05），两组均能降低血清肿瘤标志物含量。见表2。

2.3 两组NSCLC患者治疗前后免疫功能比较

治疗3个月后，治疗组的CD3+、CD4+数值升高（P<0.05）;CD8+数值较治疗前略有升高，但差异无统计学意义（P>0.05）;对照组的CD3+、CD4+数值较治疗前降低，CD8+略有升高，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3月后，治疗组CD3+、CD4+数值的变化与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者生存质量评分改善比较

两组患者Karnofsky评分治疗后较治疗前均有改善，治疗组改善率为86.96%，对照组改善率为70.45%（P<0.05），说明肺金生方能有效提高患者的生存质量。见表4。

2.5 两组患者中医总体疗效比较

治疗前两组在中医症状积分方面，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组在治疗1、3、6个月后中医证候积分较治疗前下降，提示治疗组1月后开始起效，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组中，治疗6个月后中医证候积分与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗6个月后，治疗组患者的中医证候评分低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6两组患者不良反应发生率比较

两组患者治疗期间均未发生4级及以上皮疹与腹泻副反应，两组副反应比较治疗组明显低于对照组（P<0.05）。见表6。

2.7两组血常规及肝肾功能比较

两组患者治疗前后定期检测血常规、肝功能、肾功能等，均未发生明显异变化，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

中医古代医籍中并无肺癌这一病名，但根据其症状，归属于中医学的“肺积”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范畴。《医宗必读·积聚》阐述：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，正气亏虚是肺癌发生的内因[13];《丹溪心法》云：“人上中下有结块者，多属痰”，痰浊阻肺为肺癌发生的外因[14]。因此，肺癌的发生多由于正气虚损，阴阳失调，邪毒乘虚入肺，邪滞于肺，导致肺脏功能失调，宜降失司，气机不利，痰凝气滞，瘀阻络脉，日久形成肺部积块[15-16]。

庞德湘教授认为正气亏虚是发病之关键，其病性属本虚标实，是一种局部属实，全身属虚的疾病，病机复杂，正虚邪实是随着病情进展而演变[17-18]。基于中医理论对肺癌的深刻认识，经过多年临床实践的积累，自拟化裁于《金匮要略》泽漆汤的肺金生方治疗肺癌、转移性肺癌等。方中泽漆为君药，利水消肿，化痰散结;人参、桂枝、生姜、甘草益氣扶正，半夏、石见穿、白前、露蜂房化痰散结，黄芩、制天南星等清热解毒，全方共凑益气祛痰解毒散结之功[19]。本课题组在前期临床观察研究表明，肺金生方联合化疗治疗中晚期NSCLC，在临床疗效、生活质量评分、中医临床症状等方面，与对照组比较，差异有统计学意义，尤其是咳痰、神疲乏力、自汗等气虚痰阻症候的改善明显优于对照组[20]。基础实验研究方面[21-22]，以肺金生方含药血清作用于肺癌A549细胞，ELISA法检测肺金生方含药血清对MMP-2、TIMP-2表达的影响，通过实验结果得出肺金生方可通过调控MMP-2/TIMP-2平衡达到抗肺癌转移作用。

本研究在前期研究基础上，以肺金生方联合吉非替尼治疗应用于气虚痰湿证晚期NSCLC，观察中医药治疗协同EGFR-TKIs靶向治疗的增效减毒作用。从研究结果上看，在分子靶向药物治疗的基础上联合肺金生方中药汤剂治疗，能够提高临床疗效和改善生存质量，并减轻靶向药物的不良反应。此外，本研究中治疗组患者的免疫功能得到了一定程度的改善，表明肺金生方能够达到“养正积自消”的目的。通过研究，了解肺金生方联合靶向治疗的综合作用影响及价值，但是其作用机制还有待进一步研究。

综上所述，中医药联合EGFR-TKIs靶向治疗可提高临床疗效和患者生活质量，降低不良反应，但中药复方的药理学、药效动力学等机制尚不明确，需要进一步研究。

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（收稿日期：2021-05-24）