海南省369 例耐多药肺结核患者流行病学特征分析

赵秀娟，刘 琳，吴兴勇，符慧敏，刘 彪，裴 华，夏乾峰

（1. 海南医学院热带医学与检验医学院，海南 海口 571199；2. 海南医学院热带转化医学教育部重点实验室，海南 海口 571199；3.海南医学院公共卫生学院，海南 海口 571199；4.海南医学院第二附属医院检验科海南 海口 571199）

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病［1-4］，是全世界十大死亡原因之一，也是传染性疾病的首要致死原因［5］。近年来，抗生素的广泛使用［6］和患者的不依从［7］使得耐药现象变得越来越严重。耐多药结核病是指结核病患者至少同时对一线抗结核药物异烟肼和利福平耐药［8，9］。根据世界卫生组织（WHO）最新报告［10］，2019 年，全球初治结核病患者耐多药率为3.3%，复治结核病患者耐多药率为18.0%，我国初治结核病患者耐多药率为7.1%，复治结核病患者耐多药率为23%，均高于全球平均水平。

相比于不耐药的结核病患者，耐多药结核病患者可选择的治疗方案较少、治疗时间更长并且费用更高、效果更差、副作用更高，加大了患者的经济和心理负担，也极大地阻碍了全球消除结核病的进程［11，12］。开展耐多药肺结核病流行趋势的调查和监测对制定和实施耐多药肺结核病防控策略具有重要意义。海南人口流动性较大，易于耐多药结核病的流行与暴发。本研究旨在了解海南岛耐多药肺结核病患者流行病学特征，为相关人员开展针对性干预措施提供参考价值和基础数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入及排除标准

海南医学院第二附属医院是海南省唯一耐多药肺结核病患者定点诊治医院，全岛所有耐多药肺结核病患者必须到本院接受治疗，因此本院耐多药肺结核病患者可以较好地代表全岛耐多药肺结核病患者。疑似肺结核病患者入院后进行常规结核分枝杆菌培养试验，若疑似患者培养结果显示为阳性，则进行结核分枝杆菌药物敏感性试验以判断其是否为耐药结核病患者。本研究纳入标准为2014年1 月1 日～2019 年12 月31 日在海南医学院第二附属医院经结核分枝杆菌培养阳性的肺结核病患者，排除标准为结核分枝杆菌培养阴性或临床信息不完整者。

1.2 实验室检测方法

1.2.1 收集痰标本 每一个疑似患者均收集3 份痰标本［13］，即当日痰、夜间痰、次日晨痰，每份标本约3～5 mL。

1.2.2 结核分枝杆菌培养试验 将3 份痰标本混匀，加入其1～2 倍体积4% NaOH 溶液，涡旋振荡30～60 s 后室温静置15 min，取0.1 mL 上述混悬液的上清液接种至酸性罗氏培养管斜面，置于37 ℃恒温箱培养并观察结果［为了提高阳性率以及控制由于实验操作失误或环境等因素产生的失误，将上清液接种至2 个不同厂家的培养管（珠海银科生物有限公司和珠海贝索生物有限公司）］。两个培养管内均无菌株生长，报告阴性；若任何一个培养管内有结核分枝杆菌生长，则报告阳性。

1.2.3 药物敏感性试验 本研究采用比例法药物敏感性试验。用一次性无菌接种环在结核分枝杆菌培养结果报告为“阳性”的培养管上刮取新鲜菌落，放入两个装有灭菌生理盐水的培养管中，分别用麦氏比浊管稀释成10-2mg/mL 和10-4mg/mL 浓度，接种于改良中性罗氏培养管（对照培养基）和含药培养管（异烟肼0.2 μg/mL，利福平40 μg/mL）［14］。在此基础上，将其置于37 ℃培养箱中培养并观察结果。耐药率等于在含药培养基上生长的菌落数除以在对照培养基上生长的菌落数。如果耐药率大于或等于1%，则报告耐药性（R）；如果耐药率小于1%，则报告药物敏感性［15］。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 研究对象基本情况

2014 年1 月1 日～2019 年12 月31 日共1 484 例疑似肺结核病患者结核分枝杆菌培养结果报告为“阳性”，将其全部纳入本研究。2014～2019 年各个年份研究对象分别为223、171、107、190、331、462 例。研究对象年龄分布在1～95 岁，平均年龄为（48.0±17.5）岁，男女性别比为4.6∶1。

2.2 耐多药肺结核病患者流行病学特征

2.2.1 耐多药肺结核病患者时间分布 2014 年～2019 年，共369 例研究对象药物敏感性试验结果显示为同时对异烟肼和利福平耐药（耐多药肺结核病患者），各个年份耐多药肺结核病患者分别为54、50、38、53、63、111 例。初治患者中共63 例检测结果显示为耐多药肺结核病患者，各个年份初治耐多药肺结核病患者分别为12、4、3、7、12、25 例。复治患者中共有306 例检测结果显示为耐多药肺结核病患者，各个年份复治耐多药肺结核病患者分别为42、46、35、46、51、86 例。见图1。

海南省2014～2019 年肺结核病患者耐多药率为24.9%（369/1 484），各个年份耐多药率分别为24.2%、29.2%、35.5%、27.9%、19.0% 和24.0%。初治肺结核病患者耐多药率为8.0%（63/791），各个年份初治肺结核病患者耐多药率分别为11.2%、4.5%、12.8%、8.5%、7.7%和8.8%。复治肺结核病患者耐多药率为44.2%（306/693），各个年份复治肺结核病患者耐多药率分别为40.8%、55.4%、48.5、46.9%、35.6%和48.0%。见表1。

2014～2019 年所有肺结核病患者耐多药率变化不明显（2014 年耐多药率为24.2%，2019 年耐多药率为24.0%），初治肺结核病患者耐多药率以每年0.05% 的速度下降（2014 年耐多药率为11.2%，2019 年耐多药率为8.8%），然而复治肺结核病患者耐多药率以每年0.03%的速度增加（2014 年耐多药率为40.8%，2019 年耐多药率为48.0%）。见图2。

图2 2014～2019 年海南省不同治疗史肺结核病患者耐多药率变化趋势图Fig 2 Trend of multidrug resistant rate of tuberculosis patients with different treatment history in Hainan Island from 2014 to 2019

2.2.2 耐多药肺结核病患者地区分布 全省除了三沙市没有检测出耐多药肺结核病患者之外，其他地区都检测出耐多药肺结核病患者。耐多药肺结核病患者主要分布在海口市（83 例）、儋州市（44例）、文昌市（42 例）、万宁市（37 例）和东方市（32例），这5 个地区共有238 例耐多药肺结核病患者。占所有病例的64.5%。初治耐多药肺结核病患者主要集中在海口市（14 例）、儋州市（12 例）和澄迈县（7例）；复治耐多药肺结核病患者主要集中在海口市（69 例）、文昌市（38 例）和儋州市（32 例）。见表2。

表2 2014～2019 年海南省耐多药肺结核病患者地区分布表（n）Tab 2 Regional distribution of multidrug resistant tuberculosis patients in Hainan Island from 2014 to 2019（n）

2.2.3 耐多药肺结核病患者人群分布 369 例耐多药肺结核病患者中，初治患者占比为17.1%（63/369），然而复治患者占比为82.9%（306/369），高于初治患者。369 例耐多药肺结核病患者中，男性299例，女性70 例，男女性别比为4.3∶1；63 例初治耐多药肺结核病患者中，男性49 例，女性14 例，男女性别比为3.5∶1；306 例复治耐多药肺结核病患者中，男性250 例，女性56 例，男女性别比为4.5∶1，初治耐多药肺结核病患者和复治耐多药肺结核病患者性别构成比差异无统计学意义（χ2＝0.523，P＝0.470）。耐多药肺结核病患者年龄主要集中在44～64 岁，该年龄组人群在所有耐多药肺结核病患者，初治耐多药肺结核病患者和复治耐多药肺结核病患者中占比分别为49.3%、39.7%和51.3%，初治耐多药肺结核病患者和复治耐多药肺结核病患者年龄构成比差异无统计学意义（χ2＝6.712，P＝0.082）。

8.7%耐多药肺结核病患者有结核病家族史，其中初治耐多药肺结核病患者中3.2%有结核病家族史，复治耐多药肺结核病患者中9.8%有结核病家族史，不同治疗史耐多药肺结核病患者家族史差异无统计学意义（χ2＝2.899，P＝0.089）。14.1%耐多药肺结核病患者有过结核病患者接触史，其中11.1%初治耐多药肺结核病患者有过结核病患者接触史，14.7%复治耐多药肺结核病患者有过结核病患者接触史，不同治疗史耐多药肺结核病患者接触史差异无统计学意义（χ2＝0.558，P＝0.455）。影像学检测结果表明耐多药肺结核病患者中81.6%肺部有空洞，初治耐多药肺结核病患者中68.3%肺部有空洞，然而复治耐多药肺结核病患者中84.3%肺部有空洞，不同治疗史耐多药肺结核病患者肺部是否存在空洞差异有统计学意义（χ2＝8.964，P＝0.003）。见表3。

表3 2014～2019 年海南省耐多药肺结核病患者人群分布表［n（%）］Tab 3 Population distribution of multidrug resistant tuberculosis patients in Hainan from 2014 to 2019［n（%）］

3 讨论

本研究发现海南省2019 年初治肺结核病患者、复治肺结核病患者耐多药率分别为8.8% 和48.0%，高于全球平均水平，也高于我国平均水平。产生这一现象的原因可能是与海南岛人口流动性较大，易于传染病的传播与流行有关。

研究发现2014～2019 年肺结核病患者耐多药率变化不明显（2014 年耐多药率为24.2%，2019 年耐多药率为24.0%），然而一项来自墨西哥的研究表明结核病患者耐多药率以每年1.2% 的速度增长［16］，这可能与地域因素有关。研究表明不同治疗史耐多药肺结核患者地区分布存在差异性，可能是因为不同地区人们对健康的重视程度不同，初治患者和复治患者分布存在地区差异，进而影响了不同初治肺结核患者和复治肺结核患者地区分布。

耐多药肺结核病患者中初治患者占比为17.1%，复治患者占比为82.9%，显著高于初治患者。这一结果与海南省2015 年结核监测数据一致［17］。可能的原因有：（1）复治患者更倾向于不规律服药，而不规律服药易于导致耐药；（2）复治患者身体素质可能更差，进而可能更容易耐药；（3）复治患者病情可能更重，耐药的可能性也更大；（4）复治患者接触耐药患者的可能性更大，进而直接感染耐多药菌株的可能性也更大。耐多药肺结核病患者中男性占比为81.0%，高于女性，与来自邯郸市的一项研究结果一致［18］，这可能与男性是家庭的主要经济来源，外出的可能性更大，进而接触到结核病患者的可能性更高，也可能与男性更易于不规律服药有关［19］，然而一项基于2007 年全国结核病耐药基线调查资料分析显示，女性耐多药人群占比更高［20］。本研究中44～64 岁耐多药患者在所有耐多药人群中占比最高为49.3%，然而，一项河北的研究表明20～29 岁组耐多药比例最高［21］，这可能与研究对象的纳入排除标准有关。初治耐多药结核病患者68.3%影像学显示有肺部空洞，然而84.3%复治耐多药肺结核患者肺部存在空洞，差异有统计学意义，可能与不同治疗史患者病情严重不同有关，复治患者病情往往更严重，肺部存在空洞的可能性也更大［22］。

海南岛初治肺结核病患者、复治肺结核病患者耐多药率高于全球平均水平，也高于全国平均水平，需要引起重视。不同治疗史耐多药肺结核病患者流行病学特征存在差异性，后续研究可以进一步探讨导致差异性存在的原因。