达格列净联合二甲双胍对布依族2型糖尿病患者胰岛素样生长因子-1、脂联素的影响

张明义，代成刚，谢忠政，胡绪梅

（1. 长顺县人民医院急诊科，贵州 长顺 550700；2. 广州开发区医院急诊科，广东 广州 510700）

随着我国经济高速发展、环境变化，人们饮食结构、出行方式、劳动方式等改变，糖尿病患病人数逐年上升，形势严峻。糖尿病及其并发症导致心血管事件、肾衰、失明、截肢发生，造成患者生存质量降低、预期寿命缩短，带来了沉重的家庭与社会负担［1］。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂是新一代降糖药。肾小管具有对电解质离子、碳酸氢盐、氨基酸、葡萄糖和水的重吸收作用。尤其是在近球小管，重吸收了尿液中绝大部分葡萄糖。SGLT2抑制剂的药效机制是通过抑制葡萄糖在肾小管重吸收，使糖分从尿液中直接排泄。降低血糖的过程不需要依赖胰岛素的作用，成为治糖热点［2］。该药在治疗糖尿病同时兼具改善体重、保护心肾等诸多优点［3］，代表药物如达格列净。布依族分布在越南及我国云、贵、川地区，以农业为主，喜食大米糯食、酸辣之物。截至2021年第七次人口普查，布依族人口约297.15万。绝大部分居住在贵州省，贵州布依族人数占全国布依族人口的97%。因民族差异性，布依族人群体脂率、BMI 值均低于汉族［4］。基于不同民族基因多态性，某些疾病的发生情况在布依族、汉族中亦不相同［5］。目前国内鲜有对布依族糖尿病人群使用SGLT2 抑制剂的研究报道。本研究纳入布依族2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者136例，分组比较二甲双胍联合达格列净、单独给予二甲双胍治疗12 周后的疗效，并分析与2 型糖尿病病情密切相关的胰岛素样生长因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）、脂联素（Adiponectin，ADPN）变化情况，探寻SGLT2抑制剂达格列净对布依族患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021 年1 月至2021 年8 月在贵州省黔南州长顺县人民医院急诊科、内科新确诊的136 例2 型糖尿病患者。依照治疗方案使用随机数字表法将患者随机分为对照组和联合组，每组各68 例。两组患者一般资料比较：性别、年龄、身体质量指数（Body Mass Index，BMI）差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已取得贵州省长顺县人民医院伦理委员会审批，受试者对本研究目的和意义知情，均签署了知情同意书。

表1 两组一般情况比较

1.2 纳入标准（1）2型糖尿病的诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》［6］进行判定；（2）首次检出者；（3）年龄30～65岁；（4）布依族。

1.3 排除标准（1）具有心、肝、肾功能不全或呼吸衰竭其中任何1 项；（2）脑梗死或脑出血；（3）1 型糖尿病；（4）糖尿病急症（酮症酸中毒、高渗状态）；（5）外伤或急性感染；（6）妊娠；（7）恶性肿瘤；（8）精神疾病；（9）正在使用激素类药物。

1.4 方法联合组患者口服达格列净及二甲双胍治疗。盐酸二甲双胍片［重庆科瑞制药（集团）有限公司，规格0.25 g/片，批准文号：H50020322］，随餐口服剂量为0.5 g/次，每日3次；每日晨起口服达格列净（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，规格5 mg/片，批准文号：H20170120），口服剂量为5 mg/次，每日1次。对照组患者单用二甲双胍进行治疗，二甲双胍口服方案同联合组。两组治疗时间均为12周。

1.5 观察指标分别于治疗前、后采集静脉血，检测治疗前、后空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 小时血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c ，HbA1c）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein-C，LDL-C）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein-C，HDL-C）。 酶 联 接 免 疫 吸 附 法（Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay，ELISA）测定血清IGF-1、ADPN 水平。IGF-1 ELISA Kit 华美生物（CSB-E04580h），检测范围：7.8 ～500 ng·mL-1，灵敏度：1.95 ng·mL-1。adiponectin ELISA Kit，华美生物（CSB-E07270h），检测范围：1.562 ～100 ng·mL-1，灵敏度：1.102 ng·mL-1。测定步骤按ELISA 试剂盒说明执行。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 软件对记录的数据进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血糖、糖化血红蛋白指标比较

治疗前，两组血糖及糖化血红蛋白指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于治疗前，且联合组FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血糖比较/±s

表2 两组治疗前后血糖比较/±s

组别对照组联合组t值P值组别对照组联合组n t P 68 68治疗后6.26±0.80 5.97±0.73 2.170 0.032 16.178 17.322＜0.001＜0.001 n t P 68 68 11.967 18.932＜0.001＜0.001治疗后10.09±1.71 8.28±2.04 5.615＜0.001 tP组别n t P对照组联合组68 68 14.096 22.434＜0.001＜0.001 t P FPG/mmol·L-1治疗前8.92±1.17 8.88±1.11 0.217 0.829 2h PG/mmol·L-1治疗前14.14±2.34 14.54±2.23 1.016 0.311 HbA1c/%治疗前8.69±0.85 8.79±0.87 0.669 0.504治疗后6.71±0.72 5.82±0.65 7.555＜0.001

2.2 两组治疗前后血脂指标比较治疗前，两组血脂情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组TG、TC、LDL-C水平低于治疗前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组HDL-C 水平高于治疗前，且联合组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。2.3 两组治疗前后血清IGF-1、ADPN 水平治疗前，两组IGF-1、ADPN 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组IGF-1、ADPN 水平高于治疗前，且联合组IGF-1、ADPN 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后血脂比较/mmol·L-1，±s

表3 两组治疗前后血脂比较/mmol·L-1，±s

组别对照组联合组n TC治疗前5.31±0.76 5.37±0.81 0.507 0.613 HDL-C治疗前1.01±0.26 0.96±0.22 1.269 0.207 t P P TG治疗前2.97±0.29 2.96±0.33 0.165 0.869 LDL-C治疗前3.73±0.40 3.70±0.51 0.329 0.743 6.315 11.985治疗后1.74±0.19 1.60±0.11 2.177 0.036 68 68＜0.001＜0.001 t 31.716 32.708＜0.001＜0.001 tP 组别治疗后4.53±0.70 3.95±0.47 5.618＜0.001 n t t P P对照组联合组68 68 4.837 8.459＜0.001＜0.001 11.021 15.294＜0.001＜0.001 tP治疗后1.21±0.24 1.43±0.45 3.514＜0.001治疗后3.01±0.37 2.55±0.30 7.827＜0.001

表4 两组治疗前后血清IGF-1、ADPN水平比较/ng·mL-1，±s

表4 两组治疗前后血清IGF-1、ADPN水平比较/ng·mL-1，±s

组别对照组联合组n P t P治疗后149.85±23.97 165.75±22.68 3.973＜0.001 68 68 t 3.457 7.885 IGF-1治疗前136.81±20.08 136.06±21.45 0.212 0.833 0.001＜0.001 5.469 8.694＜0.001＜0.001 tP ADPN治疗前36.93±12.71 36.68±11.63 0.120 0.905治疗后48.58±14.20 56.86±15.80 3.310 0.001

2.4 两组不良反应总发生率比较两组患者均未发生糖尿病酮症等不良反应。两组均有5例患者出现低血糖，联合组2例出现泌尿道感染，但两组不良反应总体发生率差异性无统计学意义（χ2=0.366，P=0.545）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较/n（%）

3 讨 论

2 型糖尿病是以高血糖状态为疾病特征的慢性病，疾病进展原因是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌缺陷的过程。患者因糖代谢障碍，易伴随血脂代谢紊乱。血糖控制不佳引发的急性并发症如高渗性昏迷、酮症酸中毒等，严重威胁患者生命安全；而慢性并发症如全身血管病变、糖尿病足病、周围神经病变等使患者降低了生活质量，也增添了沉重的医疗负担。

布依族长期以来居于亚高原-高原山地或喀斯特地貌地区。随着城镇化建设、交通改善、生活现代化的改变，布依族人群体力劳动及运动减少；加上民族饮食习惯喜食大米糯食等高碳水食物；饮酒人群广泛，除饮用品牌白酒外，还会饮用自酿米酒、果酒等。布依族糖尿病及糖尿病前期患病率已达到9.25%［7］。对少数民族人群糖尿病教育及防治工作迫在眉睫。

二甲双胍是治疗2 型糖尿病的经典口服药，在患者无禁忌症、可耐受情况下均可推荐使用。但临床上仍有单用二甲双胍控制病情不佳、出现胃肠不良反应的情况。联合不同类型口服降糖药可以利用药物降糖机制互补的优势，控制单药使用剂量、减少单药治疗引起的不良反应。SGLT2抑制剂降糖机制颇为新颖，其作用机制是通过排出体内葡萄糖、转换能量代谢达到降糖目的。另外具有降低体重、调节血压，抑制心衰患者的心室重构，利于心功能恢复，还能减少糖尿病肾病患者的尿蛋白，延缓肾损伤，兼具心血管、肾脏双重保护作用［8-9］。有研究显示，达格列净还增加了脂肪组织的氧化，调节血脂，改善能量代谢［10］，降低肥胖2型糖尿病患者的肝脏脂肪含量、内脏脂肪组织体积［11］。二甲双胍、SGLT2 抑制剂联合用药具有低血糖发生概率小，胃肠不良反应少等优点。本研究发现，联合组使用达格列净，对血糖、糖化血红蛋白、血脂的改善优于对照组，差异有统计学意义，改善糖脂代谢的作用效果与相关报道结果一致［12］。随着国家基本药物集中采购政策的推行，达格列净已经被纳入国家医保基本药物，西南少数民族患病人群可以在当地公立医院获得此种新型降糖药物。

选择的观测指标之一IGF-1 在人体内发挥多样性的生物学作用，与能量代谢和细胞有丝分裂密切相关。例如调节血糖、降低血脂、促进生长、修复神经元损伤、提高免疫力等［13］。IGF-1 一方面能增加肌细胞对葡萄糖和氨基酸的摄取，促进糖原合成，减少糖原分解，降低血液中游离脂肪酸和氨基酸的水平；另一方面IGF-1 可以抑制凋亡因子表达，同时增强抗凋亡因子的表达，阻止细胞凋亡进程，促进细胞增殖、分化，所以被认为是可以让机体年轻的生长因子之一。高 IGF-1 水平的患者血糖、血脂水平均明显优于低水平者［14］。本研究结果显示，两组患者经治疗后均能提升血清中IGF-1 水平，IGF-1 水平提升也反馈性提高了降糖效果。在服用二甲双胍的基础上加用达格列净，提升IGF-1 水平更为显著。ADPN 作为调节糖脂代谢的重要因子，具有抗炎、抑糖、防止动脉粥样硬化的作用。ADPN 主要是由成熟的脂肪细胞合成、分泌的一种蛋白。能够促进机体对葡萄糖的吸收、转化，促进脂肪氧化，起到降低血糖的作用。有研究显示，达格列净降糖的同时，还能改善超重T2DM 患者的血压、血脂，降低腹型肥胖风险，增加脂联素的生成［15］。本研究中，经治疗后两组患者血清中ADPN 水平均有提升，且联合组血清中的ADPN 升高更为明显。提示达格列净可能促进机体产生更多的ADPN。ADPN 水平升高后，反馈性调节糖脂代谢，使得联合组血糖、血脂的改善较对照组更为明显。

本研究结果显示，联合组经治疗后，糖脂代谢指标的改善显著优于对照组。本次还对达格列净的安全性进行研究，结果显示，两组低血糖、泌尿道感染等总体不良反应发生率对比差异无统计学意义。且加达格列净后，患者血清IGF-1、ADPN 水平提升更为明显。达格列净可能具有促进IGF-1、ADPN合成的生物学作用。

综上所述，与单用二甲双胍相比，联合使用达格列净对布依族患者血糖及血脂水平改善更为显著，提升血清IGF-1、ADPN 水平更明显，疗效上更具优势，值得推广。但本研究为单中心研究，样本量不多，期待多中心、大样本的研究进一步验证和补充。