利心水方治疗冠心病心力衰竭疗效及对患者心肌纤维化、心肌重构的影响

宋晓龙，宋 俊，潘仁友，伍德明，袁春玲

(南京中医药大学附属盐城医院，江苏 盐城 224000)

中国心血管健康与疾病报告2019概要数据显示，保守估计中国至少有450万慢性心力衰竭患者，患病率为 0.9%，并且随着年龄增加而增加[1]。心力衰竭危害极大，其5年病死率高达60%～80%，与常见恶性肿瘤相仿[2]。在其病因中，缺血性心脏病排在首要位置，而心室重构是心力衰竭的主要发病机制之一，特别是心肌纤维化[3]。我们课题组通过利心水方干预冠心病心力衰竭患者，取得较好临床疗效，尤其是在心肌纤维化和心肌重构方面，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年2月至12月江苏省盐城市中医院门诊或住院患者，共82例，采用随机数字表法，按照治疗组与对照组 1∶1 的比例，将患者随机分为两组。治疗结束后79例患者完成本项研究，其中治疗组脱落2例(1例胃肠道反应不耐受，1例失访)，对照组脱落1例(为失访)。 本项研究治疗组39例，男25例，女14例；平均年龄(70.0±6.72)岁；平均收缩压(122.73±17.32)mmHg；平均舒张压(71.02±8.41)mmHg；平均心率(76.24±12.33)次/min，平均病程为(74.39±10.17)个月。对照组40例，男25例，女15例；平均年龄(67.80±6.60)岁；平均收缩压(125.37±15.12)mmHg；平均舒张压(74.02±9.12)mmHg；平均心率为(78.32±14.61)次/min，平均病程为(72.65±9.41)个月。两组患者上述一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示两组基线均衡。课题经江苏省盐城市中医院伦理委员会批准(2020K14)，所有受试者均签知情同意书。本研究已在中国临床试验注册中心注册(注册号：Chi CTR1900026368)。

西医诊断标准：冠心病诊断参照中国《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[4]、心力衰竭诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[5]。中医诊断：中医“心水肿证”辨证标准参照《中医新药临床研究指导原则》[6]和《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[7]，临床表现为：心悸，气短气急，畏寒肢冷，唇甲青紫，腹大肢肿，小便短少，严重者可喘促烦躁，不得平卧，舌胖脉数。病例纳入标准：①年龄18～80岁，性别不限；②符合西医“冠心病心力衰竭”、中医“心水肿证”诊断标准；③NYHA心功能分级为Ⅱ-Ⅳ级；④遵循自愿原则，签署知情同意书。排除标准：急性心梗；心衰急性加重期；伴有严重肝肾功能不全；妊娠、哺乳期女性；精神疾病、恶性肿瘤等；对研究的药物过敏者；研究者认为其他不适合纳入的情况。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]，服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，不耐受者，换用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、强心药物、利尿剂等规范治疗；其中ACEI予贝那普利(国药准字H20000292，10 mg/片)，口服，每日1片；ARB予缬沙坦(国药准字H20040217，80 mg/片)，口服，每日1片；β受体阻滞剂(国药准字J20150044，47.5 mg/片)，口服，起始每次半片，每日1次，根据血压心率调整。

1.2.2 治疗组：在对照组治疗基础上口服利心水方，药物组成(每日剂量)：黄芪30 g，人参、玉竹、当归、白术、葶苈子、猪苓、泽泻各10 g，制附子3 g，桂枝、川芎各6 g，颗粒剂(江阴天江药业有限公司生产)，热水溶解，分两次，饭后服，每次50 ml。12周为1个疗程。

1.3 观察指标 ①中医证候和症状：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，主证：心悸、气短，乏力，胸闷或痛，畏寒肢冷；次证：肢肿、唇甲青紫、咳嗽，腹胀，尿少等；分无、轻、中、重 4 级，其中主证分别赋值 0、2、4、6 分；次证分别赋值 0、1、3、5 分；②NYHA心功能分级；③心脏彩超：左室舒张末期内径(Left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左室收缩末期内径(Left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、每搏输出量(Stroke volume,SV)；④心肌纤维化指标：Ⅰ型胶原前体C前肽(C-telopeptide of type i collagen,PICP)、Ⅲ型胶原前体的N前肽(N-terminal procollagen Ⅲ propeptide,PⅢNP)、Ⅰ型胶原羧基末端端肽(Carboxyterminal propeptide of typeⅠprocollagen,ⅠCTP)；⑤左心室质量(Left ventricular mass,LVM)；⑥左心室质量指数(Left ventricular mass index,LVMI)。

1.4 疗效标准 中医临床疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]。NYHA 心功能疗效根据相关文献[6-8]分为：显效、有效、无效和恶化四级。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者中医证候改善情况比较 见表1。中医证候改善有效率方面，治疗组87.18%，高于对照组的 57.50%，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者中医证候改善情况比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候总积分比较 见表2。两组治疗后中医证候积分均下降(P<0.05)，治疗组下降更显著，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医证候总积分比较(分)

2.3 两组患者NYHA 心功能疗效比较 见表3。经治疗后，治疗组NYHA心功能疗效为84.62%，明显优于对照组的 57.50%，两组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者NYHA 心功能疗效比较[例(%)]

2.4 两组患者治疗前后心脏彩超结果比较 见表4。经治疗后，两组与治疗前比较，治疗后LVEDD、LVESD、LVEF、SV较治疗前均有改善，且差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后LVESD、LVEF、SV改善差异均有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后心脏彩超结果比较

2.5 两组患者治疗前后心肌纤维化指标比较 见表5。与治疗前比较，两组治疗后PICP、PⅢNP、ⅠCTP较治疗前均有显著下降，且差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后ⅠCTP下降，差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗前后PICP/PⅢNP比值比较，差异无统计学意义，而治疗组治疗前后PICP/PⅢNP比值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后心肌纤维化指标比较

2.6 两组患者治疗前后LVM和LVMI比较 见表6。经治疗后，两组LVM和LVMI均显著下降(P<0.05)，相较于对照组，治疗组下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组患者治疗前后LVM和LVMI比较

3 讨 论

心室重构是心力衰竭的主要发病机制之一，心室重构主要包括心肌细胞肥大和心肌纤维化两个方面[9]，心肌细胞本身不具备细胞再生能力，其应对各种损伤(包括缺血缺氧、心脏负荷过重等)的修复机制主要表现为心肌纤维化[10-11]。心肌纤维化的显著特征是胶原蛋白过量的积累引起心肌细胞功能障碍，最终导致心脏功能障碍，主要机制包括心肌成纤维细胞异常分化和间质纤维化[12]。

胶原代谢异常为心肌纤维化的主要病理机制，心肌组织中存在5种类型胶原纤维(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)，Ⅰ型、Ⅲ型胶原二者约占 90%，其余三型总共约占 10%[13]。各种内源性或者外源性损伤因素，心肌受损，心肌组织中胶原纤维过量沉积、表现为Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维在间质中弥漫性和不成比例地堆积，排列紊乱[14]。PICP是Ⅰ型前胶原在细胞外通过骨形态发生蛋白-1或前胶原羧基末端蛋白酶转化为Ⅰ型胶原产生的，研究发现，在HF患者中， PICP从心脏组织中释放进入血液循环，血清PICP浓度与心肌胶原容积分数呈正相关，且血清中PICP水平与射血分数降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的严重程度密切相关，与HFpEF和HFrEF的病死率相关[15]。血清PⅢNP 大部分是通过酶前胶原氨基末端蛋白酶由Ⅲ前胶原在细胞外转化Ⅲ型胶原，HF患者血清PⅢNP浓度与心肌胶原容积分数也呈正相关，血清PⅢNP水平不管哪种类型心力衰竭，与HF的严重程度和预后相关[16]。而心肌胶原蛋白的降解主要依靠基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)系统，ⅠCTP在Ⅰ型胶原蛋白的降解过程中以1∶1 的形式被分离下来，释放到血液中。胶原的交联决定了胶原纤维对MMPs降解的抵抗能力，胶原纤维的交联越高，则MMPs对ⅠCTP的裂解越低，研究发现：ⅠCTP/MMP-1比值与心力衰竭住院风险独立相关。胶原代谢包含胶原的合成与分解两个方面，血液中血清PICP和PⅢ NP含量可充分反映Ⅰ型和Ⅲ 型胶原的合成水平，而ⅠCTP 的含量可充分反映Ⅰ型胶原蛋白的降解水平[17]。胶原代谢异常是心力衰竭心室重构形成过程中的重要机制，通过纠正心力衰竭过程中胶原代谢可抑制心室重构，进而改善心功能和心力衰竭预后。基于心肌纤维化是心力衰竭的主要病理表现，以防治心肌纤维化为切入点开展研究，阐释其科学内涵，是中西医结合治疗心力衰竭有待突破的关键科学问题之一，具有重大意义[18]。本研究针对冠心病心衰，在西医规范治疗的基础上，即运用具有临床研究证据的西药，如贝那普利[19]、缬沙坦[8]等，结合中医药进行干预，发现中西医结合对纠正患者心衰临床症状，改善心肌纤维化，抑制心肌重构有更好的临床效果。

本病属于中医“心衰”范畴，多因外感邪气、疫毒，饮食不节，年老久病等因素，导致人体气血阴阳亏损，脏腑功能障碍，心气受损，心血运行不畅，气滞、瘀血、痰饮痹阻心脉；治疗上当分清标本主次，采用补虚泻实，活血化瘀贯穿治疗全过程，配合理气化痰利水之法[20]。全国名老中医曾学文教授提出心系疾病的“气血水厥说”[21]，在此理论基础上创立“利心水方”，本方具有益气温阳、活血利水之功，方中参芪、桂附温补心阳；芎归、泽泻、猪苓等活血利水；麦冬和白术益气养阴。曾老尤其重视在利水同时活血，正所谓“血不利则为水”，曾老认为，心脏病在其发生、发展与转归的过程中，可出现心功能不全，心力衰竭由轻变重，是以心气虚为主，其后则出现心血瘀、心水肿，重则甚至表现为心厥脱[22]。气血津液是密切联系的，“气为血之帅，血为气之母”，心主血脉，心气充沛方能保证血液在脉络中运行，维持正常的生命活动；若心气衰，则无力推动血液运行，血行不畅则脉道不利，日久必瘀[23]。

本研究发现利心水方能够改善冠心病心力衰竭患者临床症状及心功能，提高心脏射血分数，纠正胶原比例失调，对心肌纤维化有一定作用，尤其是在心肌重构方面有显著功效。