轻链近端肾小管病1例

张文静 高雪玲 兰 平 余晓洋 张亚莉 郝大鹏

1 病例资料

患者男性，50岁，因“双下肢乏力16个月”于2020年4月15日入住本院。患者16个月前出现双下肢乏力，未予重视。14个月前突发双下肢麻木、肢体活动障碍，就诊于当地县医院，诊断为“低钾血症”，给予补钾治疗后好转。10个月前再次出现上述症状，于当地行中草药治疗1月余仍感乏力，随后转至上级医院，查尿葡萄糖2+、尿蛋白+、尿pH 7.0、血红蛋白99 g/L、清蛋白 37.1 g/L、尿素 8.18 mmol/L、血肌酐 238.2 μmol/L、钾3.4 mmol/L、二氧化碳结合率18 mmol/L；泌尿系超声示：双肾实质区回声略增强。肌电图未见异常。为进一步诊治门诊拟“低钾原因待查 肾功能不全”收住我科。既往史：20多年前曾食用棉籽油，曾因头痛间断自服维C银翘片联合感冒通共6年。否认慢性病史以及过敏史。个人史和家族史无特殊。入院查体：体温36.8℃、心率89次/分、呼吸20次/分、血压138/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，轻度贫血貌，自主体位，查体合作。睑结膜略苍白，口唇色淡，颈部、心肺腹查体均未见异常，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

入院后检查，血常规：血红蛋白 108g/L；尿常规：尿蛋白+、尿葡萄糖4+、尿pH 8.0、尿比重1.012；同步血气分析：pH 7.31、氧分压 93 mmHg、二氧化碳分压 31 mmHg、碳酸氢盐15.6 mmol/L、碱剩余 -10.7 mmol/L；血生化：清蛋白 39.1 g/L、球蛋白26.8 g/L、尿素 6.39 mmol/L、血肌酐 260 μmol/L、钾 3.02 mmol/L、二氧化碳结合率15.2 mmol/L、尿β2微球蛋白>2 500 μg/L、血β2微球蛋白 5 273.1 μg/L；血清蛋白电泳：M蛋白 8.1%；血清免疫固定电泳：IgG阳性、KAP阳性； 免疫八项+游离轻链：KAP轻链3.63 g/L、游离KAP轻链 1 260 mg/L、游离KAP/LAM比值 33.51；尿蛋白电泳：清蛋白31.6%、游离轻链27.9%；24小时尿钾66.97 mmol/24 h(同步血钾3.14 mmol/L)、24小时尿磷18.56 mmol/24 h(同步血磷0.31 mmol/L)、24小时尿钙2.77 mmol/24 h(同步血钙2.01 mmol/L)、24小时尿葡萄糖62.43 mmol/24 h、24小时尿氨基酸30.76 mmol/24 h、24小时尿蛋白定量1.88～2.26 g。凝血六项、男性肿瘤标志物、传染性指标、ANCA、自身抗体谱、甲状腺功能七项、甲状旁腺激素、皮质醇节律、立卧位肾素-血管紧张素-醛固酮、OGTT、胸片均未见异常。

泌尿系超声：左肾103×62×44 mm、右肾107×47×47 mm，实质光点增多增粗。骨髓穿刺示：增生性骨髓象，浆细胞占5%。骨髓活检示：浆细胞约占有核细胞的6.6%，不表达CD19、CD5、CD10、CD56、CD22，限制性表达cKappa链。

入院后行肾穿刺活检示：肾小球总数12个，其中2个缺血性硬化，5个球囊周围纤维化，余肾小球系膜区弥漫性轻度增宽，系膜细胞增生伴基质增加；毛细血管袢开放尚可，内皮细胞无明显增生，足细胞减少。见图1。过碘酸六银胺(PASM)+Masson染色：肾小球基底膜无明显增厚，未见明确嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞颗粒变性，散在及小灶状近端小管上皮细胞内可见多量PAS淡染的小圆形或菱形颗粒(不嗜银、嗜复红染色阳性)，上皮细胞核被挤压变形，散在小管萎缩，管腔内少量蛋白管型。肾间质多灶状水肿，小灶状纤维化伴单个核炎细胞浸润，灶状间质可见上述PAS淡染、不嗜银、嗜复红染色阳性的小圆形或菱形颗粒。肾小动脉管壁增生性增厚，节段玻璃样变性。见图2～4。肾脏组织免疫荧光：κ(-)、λ(-)；石蜡荧光：λ(-)、κ(+)，肾小管上皮细胞内颗粒状阳性，见图5。特殊染色：刚果红(-)、氧化刚果红(-)。病理诊断：慢性肾小管变性，进一步排查轻链近端肾小管病。电子显微镜示：肾小管上皮细胞内可见大量菱形结晶，部分管腔闭塞，间质水肿，灶状炎细胞浸润，见图6～7。结合实验室检查以及肾穿刺光镜、电子显微镜以及荧光检查结果，诊断为轻链近端肾小管病。

注： 毛细血管袢开放可，系膜细胞增生伴基质增加。图1 肾活检肾小球病理(PAS×400)

注：近端小管上皮细胞内充满嗜伊红染色阳性的圆形或不规则形颗粒，细胞核受挤压变形，部分上皮细胞崩解脱落，管腔部分闭塞。图2 肾小管(HE×400)

注：近端小管上皮细胞部分胞质肥大，细胞内充满嗜复红染色阳性颗粒；肾间质亦见灶状嗜复红染色阳性颗粒。图3 肾小管、间质(Masson×400)

注：近端小管上皮细胞肥大，细胞内见弥漫不嗜银颗粒；肾间质亦见灶状不嗜银颗粒。图4 肾小管(PASM×400)

注：κ轻链在近端小管上皮细胞内颗粒样沉积。 图5 肾小管(κ石蜡荧光×400)

注：图中方框圈示小管上皮细胞内可见大量菱形结晶。图6 肾小管上皮细胞(电镜)

注：局部放大，箭头所示：小管上皮细胞内大量菱形结晶体。图7 肾小管上皮细胞

给予沙利度胺为主的治疗方案：沙利度胺+地塞米松+环磷酰胺治疗。经半年治疗效果欠佳，查游离κ轻链波动于1 440～1 980 mg/L，M蛋白波动于5.9%～6.5%，血肌酐逐渐由290 μmol/L升高至377 μmol/L。后更换为以硼替佐米为主的治疗方案：硼替佐米+地塞米松。截至目前复查游离κ轻链1 600 mg/L，M蛋白4.4%，血肌酐384 μmol/L，该患者仍在治疗随访中。

2 讨论

轻链近端肾小管病(light chain proximal tubulopathy, LCPT), 1975年由Maldonado等[1]首次描述并定义，是由于单克隆轻链在近端肾小管中聚集并形成结晶或非结晶的包涵体，导致近端肾小管重吸收功能障碍为特点的一种疾病，典型临床表现为Fanconi综合征，患者可出现肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿以及近端肾小管酸中毒。但在实际中，患者首发症状表现多样，可表现为少至中等量蛋白尿，亦可伴有急性或慢性肾功能受损，也有以全身乏力、恶心等低钾血症为突出表现者[2]。本例患者以乏力等低钾血症表现为首发症状，进一步检查后确诊为LCPT。

文献[3]报道，LCPT患者以男性居多，中位年龄60 岁(39～87岁)。迄今为止，国内外相继报道了100多例，并且大部分LCPT病例都为κ轻链阳性[2,4]。本例患者石蜡荧光提示κ染色阳性，与文献报道一致。目前对于LCPT发病机制尚不清楚，可能与单克隆轻链分子结构异常以及理化性质改变有关。在蛋白异常的情况下，经肾小球滤过的轻链超过近端小管的重吸收能力，近端肾小管上皮细胞内吞大量单克隆游离轻链，导致细胞内氧化应激、释放炎症介质、介导细胞凋亡，最终导致近端肾小管功能损伤[2-3,5]。

对于LCPT确诊有赖于肾穿刺活检。光镜下[6]近端肾小管上皮细胞肿胀、肥大，胞浆内可见强嗜伊红颗粒，PAS 染色为淡染或阴性。免疫荧光[7]可见肾小管上皮胞质内单种轻链阳性的颗粒分布。常规的直接荧光法检测轻链多为阴性，是由于结晶形成时抗原决定簇不易被抗体识别所致，而石蜡切片经蛋白酶处理后其抗原表位暴露因此提高了检测的敏感性。电镜下[6]可见近端肾小管上皮胞质内多种形态的结晶形成，如菱形、矩形、针状、棒状等，以κ 轻链形成结晶为主。本例患者近端肾小管上皮细胞内可见菱形结晶形成，石蜡荧光检测可见κ阳性，与文献报道一致。

LCPT可继发于浆细胞病，但仅有极少数患者在肾活检前确诊浆细胞病，多数患者是在确诊LCPT后进一步行骨髓穿刺等检查后才确诊。本例患者入院后骨髓穿刺+骨髓活检结果提示多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)诊断证据不足，因此结合临床考虑符合单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathies disease with renal significance，MGRS)，这与文献[3]报道的情况一样。

2013年国际肾脏病与单克隆免疫球蛋白病研究学组[8]提出了LCPT初步的治疗原则，以抑制单克隆轻链产生为目的，对于不伴有MM的LCPT患者，也建议采用MM的治疗方案，可选用硼替佐米、沙利度胺等药物治疗；对于化疗无反应者，可考虑大剂量苯丙氨酸氮介配合自体干细胞移植。对于LCPT患者的预后，国外研究[3]发现,LCPT患者平均肾脏存活时间为(135.0±5.5)个月，少数患者肾功能稳定或进入终末期肾病，多数患者处于慢性肾脏病。本例患者目前使用以硼替佐米为主的治疗方案，现仍在治疗随访中。

LCPT是一种罕见的单克隆免疫球蛋白病，典型临床表现为Fanconi综合征，确诊需依靠肾脏病理。但该病首发症状表现多样，这也提醒临床医师需加强对该病的认识以免出现漏诊、误诊情况。正规治疗，提高疾病的缓解率，改善患者预后。