深静脉血栓后综合征的病理生理学改变和系统性防治理念

张蕴鑫，陈小丫，汤迎磊，刘 佳，刘建龙

1 北京积水潭医院血管外科，北京 100035

2 天津医科大学生物医学工程系，天津 300070

3 滨州医学院临床医学系，山东 滨州 256600

4 济宁医学院临床医学系，山东 济宁 272000

深静脉血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）是指下肢深静脉血栓形成后，静脉瓣膜功能严重受损，血液回流障碍，静脉长期高压，引起的双下肢胀痛、皮肤色素沉着、皮肤溃疡等一系列综合征，是下肢深静脉血栓形成的严重并发症之一，给患者造成了巨大的痛苦和长期的负担。研究表明，33%～50%的DVT会发展为PTS，5%～10%的深静脉血栓会发展为严重的PTS[1]。然而，不同研究所报道的PTS发病率存在明显差异。Kahn等[2]的研究发现PTS的发病率为7%～82%，这可能与DVT急性期的治疗效果有直接关系。在美国，有1%～3%的患者由于深静脉功能不全而引发PTS，并最终发展为下肢静脉性溃疡（venous leg ulcer，VLU）[3]。中国PTS的发生率亦较高，虽然目前尚无准确的统计学数据。近年来，随着介入技术、理念的更新及器械的发展，针对PTS的腔内治疗日益成熟，并且逐渐引起血管外科领域的重视，然而由于PTS的病理生理变化包含了一系列复杂的过程，单纯腔内治疗不能解决患者的全部症状与体征，且术后复发率极高。因此，深静脉PTS的有效防治依旧是血管外科领域亟待解决的一大难题，亟须建立全新的系统预防和治疗模式。

1 PTS的病理生理变化

下肢深静脉血栓形成会导致局部炎性反应、静脉压升高、血栓机化、静脉再通、静脉瓣膜破坏等一系列病理生理学过程，若未给予及时、有效的治疗，则会引起下肢皮肤肿胀及溃疡形成等，从而导致PTS的发生。PTS的发病机制复杂，目前关于PTS发生、发展机制的研究较少，考虑与静脉压升高、炎性反应、生理学解剖等因素有关。

1.1 静脉压升高

下肢静脉回流障碍及静脉反流造成的静脉高压可能是溃疡形成的主要原因，具体如下：首先，血栓形成后的静脉梗阻直接导致下肢静脉回流障碍，即使血管再通，静脉瓣膜功能也会受到不同程度的影响，造成下肢静脉反流，而人直立行走的特性又进一步加重了静脉反流。其次，多种因素相互作用导致下肢静脉压进行性升高，静脉高压状态可导致静脉有效滤过压增加，造成纤维蛋白原等大分子物质漏出，积聚于毛细血管周围组织间隙内，从而阻碍细胞间的营养物质交换，造成皮肤组织缺氧、溃疡形成、坏死。纤维蛋白原广泛存在于脂质硬化性皮肤、静脉溃疡底部和溃疡边缘。在健康人群中，纤维蛋白可被纤溶系统快速清除，但其在静脉溃疡患者组织与血液中的纤溶活性通常不足[4]。因此，血流动力学改变、静脉反流和腓肠肌泵功能不全是深静脉PTS患者出现静脉性溃疡的主要原因。

1.2 炎性反应

白细胞和内皮细胞的炎性反应在PTS的形成过程中起到关键作用[4]。白细胞介导的静脉循环内炎性反应可能是慢性静脉功能不全形成、静水压升高的生理基础，静脉高压则会进一步导致血细胞和纤维蛋白原外渗至皮内，促进炎症级联反应，白细胞介素、D-二聚体、纤维蛋白单体复合物的分泌增加会造成血管内皮细胞损伤、坏死、肿胀，损伤下肢静脉瓣膜和腓肠肌泵功能，为后续出现的血液反流、阻塞创造条件，最终导致下肢皮肤坏死和溃疡形成[5-6]。慢性静脉功能不全患者临床表现的严重程度与其真皮层中的白细胞计数情况密切相关，由此可见，炎性反应在PTS的发生过程中发挥着核心作用，而炎性标志物则在PTS的临床诊断中发挥着至关重要的作用[7]。

1.3 生理学解剖

PTS好发于髂静脉和股静脉，绝大多数髂股静脉血栓形成继发于小腿深静脉血栓，这可能是由于左侧髂总静脉的行径较长，部分左髂总静脉腔受右髂总动脉压迫的缘故。髂静脉压迫综合征等生理学解剖因素对PTS的发生、发展具有重要的影响。髂静脉狭窄或闭塞不仅会引起下肢静脉血流动力学的改变，导致静脉压升高，还是深静脉血栓复发的主要独立危险因素。研究发现，深静脉血栓复发患者的PTS发生率是深静脉血栓未复发患者的6.3倍[8]。深静脉血栓可导致静脉血液回流受阻，下肢深静脉持续高压，进而造成下肢淤血，而腓肠肌泵功能受损会进一步加重下肢淤血，引起血液反流，诱导血栓形成，血栓清除不彻底会导致静脉再闭塞，引发静脉压升高、下肢肌肉组织灌溉不足、缺血、缺氧、细胞坏死、炎性渗出，导致患者出现下肢肿胀、疼痛、溃疡甚至跛行等症状。

2 PTS的诊断与评估

PTS的诊断主要依赖于患者的病史、临床表现和体征，具体如下：（1）深静脉血栓形成史为3～6个月；（2）存在PTS的典型临床表现与体征；（3）无其他引起肢体疼痛和或肿胀的病因。目前，常用的PTS评分系统主要包括Widmer分级、临床表现-病因学-解剖学-病理生理学（clinical etiology anatomy pathophysiology，CEAP）分级评分和静脉临床严重程度评分（venous clinical severity score，VCSS）、Brandjes评分、Ginsberg评分和Villalta评分。

由于不同研究采用的评分系统不同，其研究结果不同，因此无法进行对比分析和荟萃分析。在第54届国际血栓与止血学会科学和规范委员会会议上，Villalta评分系统[9]重新获得了一致认可和推荐，成为评估PTS发生及严重程度分级的规范化标准，其根据患者的临床症状和体征进行评分，并根据评分结果将PTS分为4级，分别为正常、轻度、中度、重度。有研究证实，Villalta评分结果与临床实际具有较好的一致性[10-11]。尽管如此，关于Villalta评分系统的可靠性和有效性仍需要更多的研究进一步证实。当前认为Villalta评分系统主要存在以下两方面弊端[9]：（1）无法有效区分静脉阻塞与血液反流所造成的血管损伤的差异性；（2）疾病不同时间的评分会发生动态变化，结果可能存在差异，影响疾病及时判断。

3 PTS的预防

急性深静脉血栓一旦确诊，对PTS的预防则显得尤为重要。由于PTS的发展与静脉管腔的通畅程度、瓣膜的受损程度有关，因此，对于PTS的预防，除非患者伴有肿瘤、抗磷脂抗体综合征等严重的并发症或存在溶栓、抗凝治疗的相对禁忌证，临床医师需要从最大化减轻血栓负荷、保持静脉管腔通畅、促进血液回流、保护瓣膜功能、预防血栓复发、控制炎性介质等方面进行全面考量。

3.1 最大化清除急性期DVT

单纯药物静脉溶栓治疗对急性期DVT的疗效通常不够理想，血栓溶解不彻底会造成大量的血栓残留，进而诱发炎性反应，破坏静脉瓣膜，造成静脉反流，从而进一步加重静脉高压和下肢炎性水肿，最终导致PTS的发生。Sharifi等[12]的研究显示，溶栓联合肝素治疗深静脉血栓能够取得更好的治疗效果，单纯肝素治疗后的静脉再通率相对较低，并且对于静脉瓣膜功能的保护性较差，而溶栓联合肝素治疗不仅能够于最短的时间内清除血栓，恢复血管通畅，还能够较好地保护静脉瓣膜，预防PTS的发生。

药物静脉溶栓是治疗PTS的重要手段之一。尽管药物静脉溶栓可以改善静脉梗阻，但无法从根本上改善血流动力学或降低PTS的发生风险。有研究表明，相较于药物静脉溶栓治疗，导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）可明显减轻血栓负荷和预防PTS形成，但在远期疗效和病死率方面缺乏有效的证据证实其优于药物静脉溶栓治疗[13]。除了药物静脉溶栓、CDT等方法外，以经皮机械血栓清除术（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）为主的腔内血栓清除术亦是治疗深静脉血栓的重要方法，临床治疗中需根据患者的实际情况选择单独或联合应用的方案。2021年，美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）发布了关于VTE抗血栓治疗的指南[14]中提出为了预防PTS的发生，可根据患者实际情况采用CDT治疗（证据级别为2C级）。部分研究发现，PMT能够有效降低PTS的发生风险，提高远期通畅率[15-17]。

3.2 最大化保持静脉管腔通畅

尽管导管介导的溶栓治疗对预防PTS具有显著的积极作用，但是，即使联合应用导管介导的溶栓治疗和抗凝治疗，PTS发生率仍然较高[15]。Comerota等[18]的研究表明，溶栓后的残余血栓量与PTS的发生率呈正相关，因此，采用导管介导的溶栓治疗方法治疗深静脉血栓时，应尽可能清除血栓，减少血栓残留，从而预防PTS的发生。Raju等[19]通过回顾性队列研究分析了急性髂股静脉血栓形成患者经CDT治疗后髂静脉支架植入术的临床疗效及植入术后再闭塞、对侧髂静脉血栓形成的危险因素，结果显示，支架通畅率较高，PTS发生率较低，表明彻底的溶栓是保证支架一期通畅率的重要因素。由此看出，支架远端跨越至腹股沟韧带以下并不影响支架通畅率，但可能与较高的PTS发生率具有一定的相关性，支架近端伸入下腔静脉并不增加对侧髂静脉深静脉血栓的发生率。因此，对于急性髂股静脉血栓患者，彻底的血栓清除是必要的。溶栓后支架植入覆盖对侧髂静脉及延伸至股静脉也是可以接受的。

3.3 减少下腔静脉滤器的应用

尽管下腔静脉滤器的应用备受争议，但国内外普遍在急性深静脉血栓的治疗过程中使用下腔静脉滤器。美国全国范围内住院患者样本数据库（National Inpatient Sample，NIS）统计发现，每年下腔静脉滤器置入量超过14万个，回收率仅为22.1%[20]。据估计，中国下腔静脉滤器置入量不及美国的1/3，而回收率却高于美国，另外，亦有大量的患者因各种原因导致下腔静脉滤器无法回收而永久留置，而永久性下腔静脉滤器所致的远期下腔静脉堵塞率高达30%以上，这是发生PTS的主要原因[21]。

3.4 精确抗凝预防深静脉血栓的复发

根据循证医学指南可以筛选出发生深静脉血栓的高危人群，对其进行系统性预防，从而降低深静脉血栓及PTS的发生率。越来越多的研究已证实同侧肢体复发性深静脉血栓更容易发生PTS，是PTS发生的一个重要影响因素。因此，首次治疗深静脉血栓应尽可能给予足量、足疗程的治疗，降低DVT的复发率，从而减少PTS的发生。van Dongen等[22]的研究发现，维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）在抗凝治疗和PTS的预防中发挥重要的作用，可以降低PTS的发生风险。近年来，深静脉血栓的抗凝治疗在各个医疗机构及指南的推广下已成为基本治疗方式，但由于缺乏抗凝有效性的检测方法，真实世界的抗凝治疗并不规范和有效。VKA因受食物的影响，临床上很难达到预期的抗凝效果。自第9版ACCP发布以来，4项新的随机对照试验研究对比了新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant，NOAC）与VKA对静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的治疗效果，发现NOAC治疗初始及长期VTE的有效性和安全性均优于VKA，因此，在抗凝药物的选择方面，第10版ACCP推荐首选NOAC治疗危险因素不明的初发DVT或PE，NOAC使用方便，无需检测凝血相关指标。2020年，美国血液学会发布的《静脉血栓栓塞管理指南》[23]指出中断抗凝是深静脉血栓复发的独立危险因素。虽然证据不足，但有研究认为PTS的发生与抗凝不足引起血栓复发有直接关系[21]。

3.5 压力治疗与功能锻炼

穿弹力袜是减轻下肢水肿和改善下肢静脉回流的常见方法，但目前尚无充足的证据证实穿弹力袜可降低PTS的发生率，甚至存在穿弹力袜并不能预防PTS发生的观点[24]。Jayaraj和Meissner[25]进行的一项随机对照试验发现，穿弹力袜组与非穿弹力袜组患者的PTS发生率无明显统计学差异，认为PTS的发生与穿弹力袜无明显相关性。

针对深静脉血栓患者，临床医师会指导患者正确穿弹力袜，告知患者每日坚持穿弹力袜，抬高双下肢，改善下肢静脉回流和淤血。弹力袜是有外周动脉病变患者的禁忌，因为加压会加重患者病情的恶化。研究表明，负压力梯度弹力袜的治疗效果优于梯度弹力袜，能够增加下肢静脉的血液回流；同时，负压力梯度弹力袜带给患者的体验感相对更好，不适感更少，患者的依从性更好[26]。需要强调的是，压力治疗与功能锻炼通常不是临床医师重点关注的问题，各种客观原因使其在实际操作中由于患者的依从性和耐久性可能较差而导致效果不佳，因此，与患者的充分沟通、交流也应得到临床医师的重视，无论是预防还是治疗PTS，压力治疗与功能锻炼应贯彻始终。

4 PTS的治疗

一旦确诊为PTS，需对患者的病情进行综合评估，评估要点如下：（1）是否为急性DVT复发；（2）下肢深静脉是否再通且存在反流；（3）是否存在浅静脉和/或交通静脉反流；（4）是否存在慢性髂静脉或下腔静脉阻塞；（5）是否存在慢性下肢深静脉阻塞。上述评估要点均是影响PTS发生的重要因素，可单独或者联合作用，导致PTS的发生。临床上，应该根据PTS患者的具体情况进行综合评估与分析，从而制定个性化治疗方案。对于轻度PTS患者，可采取药物保守治疗的方法；对于重度PTS患者，优先考虑手术治疗或联合腔内支架置入治疗。

4.1 药物保守治疗

PTS的发生、发展是炎性介质与血流动力学相互作用的结果，应优先考虑药物保守治疗。使用血管活性药物可于短期内改善PTS患者的症状。迈之灵、芦丁、类黄酮等临床常用的血管活性药物能够有效减轻PTS患者的症状，改善静脉血液循环，增加静脉张力，与弹力袜的治疗效果相当。微粒化黄酮可通过调控去甲肾上腺素水平间接改善下肢静脉血液循环，促进静脉血液回流，降低静脉压，减轻下肢肿胀。水蛭素、草木犀流浸液片、P-选择素抑制剂等药物均能改善下肢静脉瓣膜功能，减轻双下肢肿胀、渗出等情况。

4.2 手术治疗

在药物保守治疗无效的情况下应考虑外科手术治疗。深静脉血栓形成通常会造成静脉瓣膜功能受损，进而加重下肢血液淤滞，加重血栓形成，容易造成恶性循环。静脉瓣膜手术的常见术式是自体静脉瓣膜移植术和瓣膜转位术，但自体静脉瓣膜移植术对PTS的远期治疗效果不佳，中位复发时间约为12个月，深静脉瓣膜功能的个体差异性较大[27-28]。行自体静脉瓣膜移植术需充分评估患者的全身情况，初步判断移植后的治疗效果。对于以瓣膜反流为主的PTS患者，自体静脉瓣膜移植术和瓣膜转位术的治疗效果较好。研究发现，通过外科手术联合腔内技术剥脱股总静脉血栓、静脉内膜，以及开通闭塞的髂静脉，能够取得较好的治疗效果[29]。

4.3 腔内治疗

静脉梗阻是PTS发生的重要机制，通过腔内治疗清除静脉血栓，解除梗阻，缓解慢性静脉高压，可有效治疗PTS。腔内治疗具有创伤小、效率高、操作便捷、并发症少、疗效好等优势，相较于开放手术，腔内治疗更易被临床医师和患者接受，可规避开放手术的弊端，有效开放闭塞的髂静脉，恢复静脉血流，解除下肢静脉回流障碍。静脉管壁的损伤或压力的改变均可导致血流动力学不稳定，进而诱发血栓。Diaz等[30]的研究认为，髂静脉球囊扩张及支架置入术可有效恢复静脉生理解剖形态，改善PTS患者的症状。相关研究亦发现，腔内治疗PTS的近期疗效良好[31-32]。对于符合腔内治疗适应证的患者，髂静脉血管成形术和支架植入术具有良好的远期疗效。目前，临床常用的髂股静脉支架主要包括Wallstent支架、Sinus Venous 支架、Zilver Vena支架等，其中Wallstent支架最常用，使用年限超过30年，积累了大量的临床证据。然而针对其他支架所开展的临床试验较少，目前暂无可靠的数据证明不同支架治疗效果的差异性。支架植入术治疗PTS的主要局限性是必须早期、及时发现支架内再闭塞，并及时处理，而晚期支架内闭塞的处理难度较大，耗时较长。此外，即便支架植入术后患者进行了规范抗凝治疗，但早期血栓的发生率仍约10%。由于静脉解剖结构比动脉解剖结构复杂，因此对静脉支架设计技术的要求更高，目前尚无充分满足静脉解剖的静脉支架，故其存在广阔的研发空间。

髂静脉是下肢深浅静脉的共同通路，尽管髂静脉的腔内治疗可以解决大部分静脉梗阻，但目前尚无支架可以应用于股静脉，且单纯的髂静脉支架置入亦未能解决静脉反流问题，因此，对于PTS的治疗应坚持以预防为主、治疗为辅的系统性理念，重视此类患者的病理生理学改变，根据不同患者的具体病情给予个性化治疗，同时需要重视建立全程性系统防治理念，于DVT急性期时最大程度地进行血栓清除与管腔重塑，给予足量的抗凝治疗与复发监测，辅以压力治疗、功能锻炼及抗炎药物等治疗，术后严密监测随访，慢性期联合运用球囊扩张成形术及支架置入术，能够有效预防和治疗深静脉PTS，才能真正解决患者的实际需求。