刘启泉基于“浊毒”理论分期辨治结直肠癌※

宋聪敏 李红京 梁笑妍 王 斌 郑世豪 郭浩林 刘启泉

(1.河北中医学院研究生院2020级硕士研究生，河北 石家庄 050091；2.广州中医药大学2020级本科生，广东 广州 510006；3.河北中医学院研究生院2020级博士研究生，河北 石家庄 050091；4.河北中医学院第一附属医院脾胃病三科，河北 石家庄 050011)

近年来，我国结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发病率、死亡率逐渐升高，已跃居恶性肿瘤发病率第2位和死亡率第5位，成为严重威胁人们健康的恶性肿瘤之一[1]。CRC病因包括饮食、遗传、息肉病变及慢性炎症等因素，其病机尚未明确，可能与基因或表观遗传的不稳定性、肿瘤血管生成、DNA转录扩增等密切相关[2]。CRC遵循炎症—不典型增生—癌的转变过程[3]。通过手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合方案，大部分患者生存期得以延长，但同时也带来极大的毒副作用，如免疫性肝炎、骨髓抑制、消化道反应、皮疹等。临床广泛证实中医药在CRC防治中具有减毒增效的独特优势，能有效调节机体内环境，改善患者生活质量，提高生存率[4-5]。中医古籍中未见CRC病名记载，根据其症状可归为“肠风”“积聚““脏毒”“癥瘕”等范畴。

刘启泉，河北中医学院教授，主任医师，河北中医学院博士研究生导师，首届全国名中医，从事临床、科研、教学40余载，在治疗消化系统疾病方面积累了丰富的临床经验。对于浊毒理论有独特的思考，倡导构建浊毒理论框架，指导脾虚浊毒论的提出，在现阶段基础上不断进行补充和完善。刘教授认为，CRC基本病机可归结为脾虚湿盛，浊毒蕴积肠腑，病初多为实证，病程日久虚实夹杂或多为虚，病位在大肠，与脾、胃关系甚密。浊毒致病机制及致病特点与CRC慢性炎症癌变过程具有高度相关性。刘教授从“浊毒”入手，对CRC的发病机制作出另一种阐释，为结直肠癌的预防及围手术期调理提供新思路，介绍如下。

1 浊毒之诠释

对于“浊”“毒”的认识，历代医家多将其作为单一概念分而表述。“浊”之义，初指液体不清亮，如《篇海类编·地理》云“浊者，不清也”，后逐渐扩大为机体精微物质、代谢产物或排泄物、病理产物等。“毒”之义，本指毒草，如《说文解字》言“毒：厚也，害人之艸，往往而生”，其外延含义较广，既可指药物的偏性，又可指病名或病因，或指因毒聚积所表现的证候之毒。

在继承先贤的基础上，结合时代特点，国医大师李佃贵率先将 “浊”“毒”整合为统一概念，首创浊毒理论，赋予浊毒广义概念，即天、地、人之浊毒。刘教授认为，浊毒作为中医术语，有广义和狭义之分，广义浊毒泛指对机体造成危害的所有污浊物质；狭义的浊毒是由于湿浊、谷浊蕴久化热而形成的对经络脏腑气血有害的黏滞秽浊之物，是现阶段研究的重点。浊毒致病具有“三易四性”特点[6]，浊毒的产生与脏腑功能失调密切相关，《灵枢·本脏》有“脾坚，则脏安难伤”之说，脾作为后天之本，具有现代医学所言的消化、代谢、免疫等多重功能[7]，故浊毒之生，责之于脾。浊毒作为一种致病因素和病理产物，能引起机体阴阳平衡破坏，脏腑组织器官产生功能、代谢、形态结构上的变化。刘教授基于多年的临床经验与现代研究成果，提出浊毒蕴肠是CRC的核心病因病机，其在消化道肿瘤的发生、发展、转归等过程中发挥重要作用。

2 CRC核心病机—浊毒蕴肠

刘教授认为，浊毒蕴肠是CRC核心病机。《活法机要》言“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”，脾居中央属土，为后天之本，五脏六腑之源，气机升降之枢纽。CRC起病隐匿，因外感、七情、饮食等过度均会伤及脾脏，脾损失其健运之职，水谷精微转输不利，气血津液运行障碍，分清别浊功能失司，致水湿内生，湿久盛则浊，加之滞留于体内的秽浊之物，湿浊同质，重滞趋下，盘踞肠腑，滞留化热，热盛成毒，毒起生变，渐羁化癌。刘教授认为，CRC初期阶段湿渐浊生是形成前提，进展阶段浊毒稽留、随络流注是其生长之根、转移之因，缓解恢复阶段毒去正复是病情向善之征。

2.1 湿渐浊生是CRC发病之源 湿浊是CRC成癌前常见的病理因素。《素问·宣明五气》曰“脾恶湿”，湿易困脾，脾虚运化水湿无力而又生湿，湿无以出路，内外交困，日久成浊，故有“湿为浊之轻，浊为湿之重”之说[8]。刘教授认为，湿浊相合，性黏滞重浊，停留作用于肠络，致病隐匿，胶着难解，成CRC发病之源。此时多处于CRC癌前病变阶段，病起隐蔽，病变一般病程较长，如炎症性肠病缠绵难愈，结直肠腺瘤切除术后极易反复发作。大量数据表明，脾虚湿浊困阻，促使机体发生免疫抑制、慢性炎症、能量代谢紊乱等病理改变，形成肿瘤微环境，经历炎癌转化的动态进程发展为CRC。

2.2 浊毒稽留是CRC生长之根 浊毒稽留是CRC发展的关键病机。湿浊久而未除, 渐积化热，郁热成毒，变生毒害，故有“热为毒之渐，毒为热之极”之说[8]。刘教授认为，浊性属阴，毒性属阳，浊毒相互化生且相助为虐，浊毒兼浊之黏腻胶着不解之质，具毒之暴戾猖獗败坏脏腑之弊。而“最虚之处，便是容邪之所”，浊毒初壅肠道，局限于黏膜或黏膜下层，浊毒久踞，浸润肌层或更深层次，坚硬根深推之不移成CRC生长之根。CRC肿瘤细胞持续生长，机体正气亏虚，无力制约浊毒，浊毒长势愈旺，加速内耗脏腑及气血津液，如此反复，终致毒猖正损。浊毒稽留促进CRC生长，化浊解毒可使CRC成无本之木，无源之水。魏美美等[9]通过实验研究，应用化浊解毒软坚方(药物组成：薏苡仁、黄芪、女贞子、醋鳖甲、牡蛎、半枝莲、烫水蛭、蜂房、白花蛇舌草、醋莪术、葶苈子、灵芝)治疗H22肝癌荷瘤模型小鼠，连续给药7 d后，抑癌率达48.78%，其作用机制可能是抑制白细胞介素6(IL-6)/信号传导蛋白和转录激活物3(STAT3)信号通路活化，从而有效调节肿瘤炎症微环境。

2.3 浊毒流注是CRC转移之因 浊毒流窜走注是CRC转移恶化的主要原因。刘教授认为，CRC患者正气本虚，无以抑制浊毒泛滥，体内浊毒因子在“浊毒化”复合的病理环境中不断生殖、堆积，耗伤人体精微物质，广泛破坏脏腑组织，致使脾虚之本更虚，浊毒之邪旺盛，浊毒循人体络脉体系流行，向内染及脏腑经络，向外波及四肢肌腠，由表入里，由局部至全身，致病范围广，形成新的转移病灶。同时CRC患者经手术、放疗、化疗等治疗后正气极虚，免疫功能进一步减退，浊毒蕴藏，隐而不察，留于体内，伏而致病，日久本脏失于固摄流窜于他脏，形成他脏转移。韩甜甜[10]通过体外实验观察发现，祛瘀解毒汤(药物组成：半枝莲、桃仁、莪术、白花蛇舌草)可降低结肠癌HCT116干细胞活力，并通过抑制hippo信号通路中核心蛋白YAP的表达来降低结肠癌干细胞的增殖、迁移和侵袭能力，从而干预结肠癌的转移。

2.4 毒去正复是CRC向好之征 浊毒渐去，正气向复是CRC缓解恢复的良好迹象。《诸病源候论》言“凡脾肾不足，虚弱失调之人，多有积聚之病”。刘教授认为，脾肾亏虚伴随CRC发展全过程，同时手术、放化疗及有毒中药作用于机体，攻伐正气，消损阳气，耗气伤血，会出现不同程度的气血亏虚、脾肾阳虚等表现。借助现代医学手段对瘤体进行去形断根后，体内蛰伏的浊毒渐清渐殁，邪气大势已去，脾肾虚损明显，但正气来复。此时通过中医补充治疗来促进功能恢复，提高生活质量，延长生存期。在临床实践基础上研发的藤龙补中汤[11]可维持大肠癌术后化疗，改善患者临床症状，提高免疫细胞功能。贾茹等[12]通过临床研究发现，补肾解毒散结方(药物组成：地黄、女贞子、肉苁蓉、人参、山慈菇、八月札)联合化疗可有效减少大肠癌术后转移率，改善中医证候。

3 基于“浊毒”理论分期辨治CRC

刘教授强调临床辨证强调核心病机，病机是病变实质的反映，对临床治法的确定具有指导作用。CRC的病机关键为脾虚浊毒，治宜化浊解毒、扶正祛邪贯穿全程，同时在不同阶段随病机变化调整治法及用药思路。

3.1 湿浊合聚期—清化湿浊，截断病势 CRC湿浊合聚期湿浊渐生，瘤体未成。邪正相持，结肠黏膜已有损伤，表现以腹痛、腹泻、或黏液脓血便为主要症状的肠道炎症。刘教授临证针对湿浊合聚之象，取“清化”之思路，“清”即清湿浊向热毒之衍变，调脏腑气机和机体阴阳，祛除体内邪气；“化”即化湿浊郁结之积，生气血津液，扶助机体正气，充实后天之本。以“清化湿浊”为法，予兰茵凤扬化浊解毒方(药物组成：佩兰、藿香、苍术、茵陈、凤尾草、飞扬草、地榆、仙鹤草、石榴皮、厚朴、佛手、白芍)为基础方。方中佩兰、茵陈、凤阳草、飞扬草为刘教授临床常用药物，佩兰芳香轻清，祛浊气，运脾气，理气机之升降，乃祛浊要药。《神农本草经》谓“兰草,味辛平,主利水道,杀蛊毒。辟不祥。久服益气、轻身、不老。通神明”。诸药合用，清化湿浊，直击病源，截断病势，诸证向愈。现代药理研究表明，佩兰所含挥发油具有抗炎作用，黄酮类及倍半萜内酯成分有抗肿瘤活性[13]；凤尾草、飞扬草、茵陈性寒凉，有利湿清热之功，三者提取物或活性成分均有较强的抗菌、抗炎作用，并对肿瘤细胞有一定的抑制活性[14-16]。通过实验研究发现兰茵凤扬化浊解毒方可改善溃疡性结肠炎大鼠腹痛、黏液脓血便等不适症状，修复受损肠黏膜，增强抗炎和肠道免疫的作用[17]。此时以清化湿浊之法干预CRC癌前状态及癌前病变，阻断其发展，截断疾病炎癌转化进程，达到防癌目的。

3.2 毒聚成癌期—正本消癥，动态辨治 CRC毒聚成癌期浊毒壅盛，瘤体已成。邪盛正衰，正气已虚，祛邪无力，出现黄疸、腹腔积液、水肿等肝肺转移及恶病质等症状。部分人群通过手术、化疗等方案尚可以控制CRC，但对于年老体弱、或有化疗、靶向治疗禁忌者，刘教授建议此时通过中医药综合治疗维持患者生命体征，提高机体正气，控制瘤体，争取人瘤共存。

刘教授针对毒聚成癌、浊毒走窜之机，强调厚正培本的主导地位，尤以脾为先。《格致余论》言“脾居坤静之德, 而有乾健之运, 故能使心肺之阳降, 肾肝之阴升, 而成天地之交泰, 是为无病之人”，指出脾在藏象中起“中轴”作用。以“攻补兼施”为法，予正脾消癥方(药物组成：党参、白术、黄芪、茯苓、当归、白芍、陈皮、三棱、莪术、半枝莲、白花蛇舌草、生甘草)为基础方，含当归芍药散养血和血、异功散益气健脾之功。方中党参、白术、黄芪为刘教授常用角药，以调气和血，扶正固本；白花蛇舌草、半枝莲相须为用抗癌解毒；三棱-莪术药对活血行气，散瘀消癥，其活性成分的靶点通过信号传导通路调控肿瘤细胞增殖及凋亡[18]。诸药合用，脾健正养，浊毒无化，癥瘕消散。《素问·气交变大论》云“善言化言变者, 通神明之理”，重视疾病的动态变化。刘教授强调遣方用药要随证加减，如脘痞腹胀等中虚气滞者，可加薄荷、柴胡、紫苏叶等风药疏肝，同时风药与健脾益气之药相合，鼓动中阳，振复脾胃，改变机体气血双亏之态。CRC有发生局部浸润、远处转移、神经侵犯等可能，刘教授借虫类药物入里入络，搜剔疏拔，直捣病邪之性，发挥通络散结、引经走窜、解毒抗癌作用，正如叶天士在《临证指南医案》言“取虫蚁迅速飞走诸灵，俾飞者升，走者降，血无凝着，气可宣通”，临床常用全蝎、蜈蚣、僵蚕等打粉冲服，现代医学研究发现，虫类药通过活化巨噬细胞调节机体免疫以抗肿瘤[19]。此时以正本消癥之法干预CRC中晚期浊毒结聚成积之象，辅助CRC的治疗，动态辨识病机变化、病症复杂性，如此可精准用药，改善病情。

3.3 缓解恢复期—脾肾互赞，身心并调 CRC缓解恢复期浊毒渐消，瘤体已去。人体正气未复，邪气残存，日久累及于肾，出现腹泻、痞满、便秘、疲劳乏力、贫血等一系列虚象。同时手术、化疗等给患者机体带来极大伤害，刘教授认为此时通过中医药调理可减轻术后及化疗的毒副作用，加强化疗依从性，提高化疗完成率。

刘教授针对缓解恢复期、脾肾虚损之态，注重脾肾互赞之生理功能发挥，《医宗必读》云“脾，肾者，水为万物之元，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百病不生”。以“培补脾肾”为法，临证多以参苓白术散联合四神丸化裁，参苓白术散重在补脾益气，四神丸重在温肾暖脾。二方相合，脾肾阳气充盛，相荣相促，一身无恙。通过固护先天之本—肾，维持生命活动本源，补益后天之本—脾，运转脏腑气机中轴，使得脏腑气血津液得调而达到脏腑康健，气血津液丰沛的状态，则浊毒诸邪自当消散，诸虚之象得以改善，即为“养正积自消也”。CRC患者术后或化疗后正邪不稳，如情志不畅，日久可致浊毒复燃，肿瘤再生。有文献报道[20]，应激抑郁通过促进肿瘤新生血管生成、促进肿瘤细胞迁移侵袭、降低机体细胞免疫功能等途径促进肿瘤的生长和转移，故而临床要注重调节患者情志，畅达肝之气机，刘教授临证常加香附、枳壳、柴胡等疏肝柔肝，浮小麦调节自主神经功能，酸枣仁、合欢皮、牡蛎镇静安神，使肝郁得舒，气机得宣。此时以脾肾互赞之法调节机体CRC后期毒去正复状态，并调身心，注重情志，提高CRC患者预后。

4 典型病例

李某，男，54岁。2021-08-03初诊。主诉：左下腹隐痛1个月。现病史：患者2021-06-20因便血于当地医院就诊，结肠镜检查示：结肠占位，结肠癌首先考虑。后于2021-06-28行结肠癌根治术，术后病理示：肠管其上可见一个1.5 cm×1.0 cm×1.5 cm息肉，切面灰白质韧。腺癌Ⅱ级，灶性侵及黏膜下层，未见明确脉管瘤及神经侵犯。刻诊：左下腹隐痛，饭后胃中嘈杂，体倦乏力，纳差，寐欠安，小便正常，大便稀溏带血，每日3～4次，舌淡微胖，苔白滑腻，脉细弱。西医诊断：结肠癌术后。中医诊断：癥瘕。证属脾气亏虚，余毒未清。治宜益气健脾，清化浊毒。药物组成：党参20 g，红景天20 g，茯苓20 g，薏苡仁20 g，炒白术12 g，陈皮12 g，砂仁12 g，厚朴12 g，桔梗9 g，白扁豆10 g，藤梨根20 g，地榆20 g，酸枣仁20 g，白花蛇舌草15 g，枳实15 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚饭后2 h温服。服14剂。2021-08-17二诊，患者诉大便次数减少，每日1～2次，偶见便血，腹部隐痛消失，神疲乏力减轻，胃脘时有胀闷，纳食一般，寐一般。舌淡，苔白微黄，脉细。初诊方地榆改为30 g，加黄芪30 g、炒麦芽20 g。继服14剂。2021-09-01三诊，未见便血腹痛，偶有疲乏，胃中不适症状明显减轻，胃纳改善，夜寐可。舌淡，苔白腻，脉细。服14剂。患者病情趋稳，无明显不适。

按：本例患者手术切除结肠癌病灶，消损机体阳气，伤及脾胃，气血亏虚明显，病灶虽已切除，但体内仍可残留未清之浊毒，形成毒邪尚存正气亏虚的局面。脾胃虚弱，津血乏源，筋脉失于濡养，致肠道挛急作痛；脾失健运则水谷不化，胃中嘈杂胀满不适、纳食减少；气机不畅则传导失司，故大便稀溏、次数增多；气血亏虚无以养神则神疲乏力、睡眠难安。方以参苓白术散为基础方，随症加减，取四君子汤以苦燥淡渗之性祛湿浊，补脾胃之虚，研究表明，四君子汤及其加味方能改善脾脏功能，减轻化疗药物毒副作用，提高机体免疫力[21]。砂仁芳香醒脾，黄芪、红景天、山药健脾，一醒一健，促脾苏醒运化，气血双补。桔梗调动肺气、通调水道，助大肠传导司职，《本草崇原》言“桔梗为气分之药，上中下皆可治”。陈皮、枳实、厚朴理气和胃，使补而不滞。地榆凉血解毒，止血修络。薏苡仁利水消肿，健脾祛湿，使浊化乏源。白花蛇舌草、半枝莲相须为用，消残留之浊，清未解之毒。诸药合用，共奏益气健脾、清化浊毒之效，以复脾之健运，正以抗邪之功。

5 结语

脾虚浊毒蕴肠是CRC发病的基本病理因素，故化浊解毒，扶正祛邪贯穿治疗始末，并结合CRC不同阶段分期辨治，早期“湿渐浊生”，施以清化湿浊，截断病势；中期“浊毒”留恋，辅以正本消癥，灵活辨治；后期“毒去正复”，给以补脾益肾，身心并调。CRC行化浊、解毒、正本、防复分阶治疗，融防、治、善后于一体，则病愈后难再发，方为长久之计。