生长激素应用于宫腔粘连分离术后疗效的Meta分析

李艳慧，邓荣，严凰群，廖明，覃爱平

(广西医科大学第一附属医院，南宁 530021)

宫腔粘连是指各种原因导致子宫内膜基底层受损，内膜再生修复障碍，易形成纤维化及瘢痕组织，导致宫腔和(或)宫颈处形成粘连的一种妇科疾病[1-2]，常表现为月经减少、闭经、痛经、不孕及反复妊娠丢失等临床症状，严重影响患者的身心健康[3]。宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion，TCRA)可以在直视下松解粘连部位，恢复宫腔形态，成为目前诊断及治疗宫腔粘连的“金标准”，但术后易再次形成粘连，妊娠率较低[4]，因此，如何提高宫腔粘连疾病治愈率仍是目前亟待解决的难题。

生长激素(growth hormone，GH)是腺垂体分泌的一种肽类激素，具有促进生长、调节代谢的生理作用。研究显示GH可与子宫内膜腺体组织中的生长激素受体(growth hormone receptor，GHR)相结合，促进腺体增生、发育，改善子宫内膜厚度[5]。目前关于GH应用于宫腔粘连TCRA术后的疗效尚无定论，有研究认为宫腔粘连患者行TCRA术后应用GH治疗可以促进子宫内膜增长，改善月经情况，降低术后再粘连发生率[6]；但也有部分研究认为中重度宫腔粘连TCRA术后辅以GH治疗可以促进月经恢复，预防术后再粘连的效果则不明显[7-8]。因此，本研究对TCRA术后辅以GH治疗的研究进行Meta分析，以期为TCRA术后辅助运用GH治疗是否改善宫腔粘连疗效提供循证医学证据。

资料与方法

一、研究对象

国内外公开发表的有关GH应用于宫腔粘连患者TCRA术后子宫内膜、月经恢复及再粘连情况的相关文献。试验组(GH组)为TCRA术后辅以GH治疗者，对照组为TCRA术后未用GH者，余治疗同试验组。

纳入标准：(1)年龄18～50岁育龄期女性，无宫腔镜手术禁忌证；(2)通过宫腔镜确诊为宫腔粘连者；(3)无排卵障碍及内分泌疾病，无GH应用禁忌证；(4)关于GH预防TCRA术后疗效的临床研究，限语种为中文或英文；(5)目前公开发表的随机对照试验、非随机对照试验或队列研究，盲法不限，原始数据完整；(6)结局指标判定标准明确，结局指标包括子宫内膜厚度、月经改善情况或术后再粘连率；(7)建库至2021年2月28日前发表的文章；(8)重复发表的文章选择数据较全者。

排除标准：(1)研究对象未行TCRA术者；(2)干预措施与GH无相关性；(3)伴有药物过敏史、心肝肾等脏器功能异常者；(4)文献类型为指南、综述、系统评价、摘要、会议论文、病案报道、动物实验等；(5)未发表或重复发表的文章，包括应用同一数据来撰写的不同文章；(6)原始文献未设置对照组；(7)文献数据不完整或无法从文献中提取有效数据；(8)非中文、英文文献；(9)发表年限晚于2021年2月28日。

二、检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library数据库，查找关于GH用于TCRA术后有效性方面的文献，中文检索词包括生长激素、宫腔粘连、子宫内粘连、子宫粘连。以万方数据库为例，检索策略：(宫腔粘连/子宫内粘连/子宫粘连)和(生长激素)。英文检索词包括主题词及自由词：growth hormone、somatropin、GH、intrauterine adhesion、intrauterine adhesions、uterine adhesion、IUA。以PubMed数据库为例，检索策略：(“uterine adhesion” OR “intrauterine adhesions” OR “uterine adhesion” OR“IUA”)AND(“growth hormone” OR “somatropin” OR “GH”)。检索时间为各数据库建库至2021年2月28日。

三、文献筛选与资料提取

由两名研究员根据上述检索策略及纳入、排除标准独立对文献进行筛选、质量评价及数据提取。数据提取内容包括：题目、第一作者、研究类型、盲法、样本量、年龄、干预措施、宫腔粘连诊断及分级标准、结局指标及例数等。上述流程结束后进行交叉核对，如遇有分歧则进行讨论，必要时由第3位较有经验的研究员进行协助解决。

四、文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评估工具[9]对纳入的文献进行质量评估。

五、结局指标及判断标准

(1)子宫内膜厚度：术后第3个月经周期的第10～15天采用彩色多普勒超声测量子宫内膜的厚度(闭经者不受限制)，测量时间尽量与术前保持一致[10]。子宫内膜增长厚度=术后子宫内膜厚度-术前子宫内膜厚度。(2)月经改善情况：术后3个月后月经量较治疗前增加或恢复正常称为月经改善；较治疗前无明显变化甚至进一步减少为无效[8]。(3)再粘连情况：术后3个月后行宫腔镜复查，宫腔形态恢复正常、无粘连者为正常[11]；宫腔内仍有粘连发生者为再粘连。

六、统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)描述；连续型变量采用均数差(MD)和95%CI描述；当P≤0.05认为差异具有统计学意义。各研究间采用卡方检验进行异质性检验，当P>0.1且I2≤50%时，表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1或I2>50%时，表示各研究间异质性较大，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图对纳入研究进行发表偏倚分析。

结 果

一、文献检索结果与纳入研究的基本特征

初步检索文献66篇，排除重复文献剩余文献35篇，通过阅读题目、摘要排除文献23篇，其中与GH或宫腔粘连无关文献15篇，基础性研究3篇，综述5篇。通过阅读全文排除无法获取有效数据文献4篇，数据重复文献1篇，无对照组文献2篇，最终纳入5篇回顾性队列研究[6-8，10，12]，均是中文文献，共涉及285例研究对象。纳入文献筛选流程及结果详见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入研究文献的基本情况

二、纳入文献的方法学质量评价

使用NOS评价工具对纳入研究的5篇文献进行评价。在这5篇文献中，纳入对象均为同期经宫腔镜确诊的宫腔粘连患者，按照术后是否皮下注射GH分为GH组及对照组。各研究的个体基线基本一致，各组研究质量无显著差异，方法学质量评分均为7分，总体质量为回顾性队列研究试验的高质量水平，证据等级为A级(表2)。

表2 纳入研究的文献质量评价

三、Meta分析结果

1.子宫内膜厚度：有3篇文献[6-7，10]报道了治疗前及治疗后的子宫内膜厚度，治疗前子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义(P=0.42)，故对治疗后子宫内膜厚度进行比较。以术后3个月的子宫内膜厚度为结局指标进行分析，各研究间异质性无统计学意义(I2=0%，P=0.51)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：GH组术后3个月的子宫内膜厚度显著高于对照组[MD=0.73，95%CI(0.59，0.88)，P<0.01]。有2篇文献[6-7]提供了子宫内膜增长厚度，对其进行分析发现各研究间异质性无显著差异(I2=0%，P=0.91)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：GH组子宫内膜增长厚度显著高于对照组[MD=0.64，95%CI(0.38，0.90)，P<0.01](图2)。

图2 子宫内膜厚度的比较

2.月经改善情况：5篇文献均报道了TCRA术后治疗3个月经周期后的月经改善情况，异质性检验结果提示各研究间差异无统计学意义(I2=0%，P=0.95)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：GH组术后月经改善率显著高于对照组[OR=3.71，95%CI(1.85，7.44)，P<0.01](图3)。

图3 治疗后月经改善情况的比较

3.再粘连情况的比较：5篇文献均对比了GH组与对照组宫腔粘连术后再粘连情况，各研究间异质性无统计学意义(I2=0%，P=0.42)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：GH组术后再粘连的发生率显著低于对照组[OR=0.38，95%CI(0.23，0.65)，P<0.01](图4)。

图4 治疗后再粘连情况的比较

4.文献发表偏倚评价：纳入研究的5篇文献均为小样本研究，分别以内膜增长厚度、治疗后月经改善情况及再粘连情况为标准绘制漏斗图，图形基本呈对称分布，提示存在的发表偏倚较小(图5、6、7)。

图5 子宫内膜增长厚度纳入文献发表偏倚

图6 月经改善情况纳入文献发表偏倚

图7 再粘连情况纳入文献发表偏倚

讨 论

GH是一种由脑垂体前叶分泌的肽类激素，在生殖系统中具有广泛作用，不仅可以对卵巢功能产生影响，促进卵母细胞的发育和成熟，改善卵巢储备功能低下患者的胚胎种植率及临床妊娠率，而且能改善反复移植失败患者的子宫内膜厚度及形态，降低流产率，增加薄型子宫内膜患者扳机日的子宫内膜厚度及胚胎种植率[13-19]。但其对宫腔粘连的疗效尚无明确定论。本Meta分析结果显示：TCRA术后辅以皮下注射GH可促进子宫内膜生长，改善月经状况及降低术后宫腔再粘连发生风险。

本研究中有3篇文献[6-7，10]涉及子宫内膜厚度，分析显示GH组TCRA术后3个月的内膜厚度及子宫内膜增长厚度均显著高于对照组(P<0.05)。杨力等[20]在TCRA术后第1天开始对患者进行皮下注射GH，连续使用5 d，术后6个月时子宫内膜厚度仍有显著增加。本研究结果显示GH组月经改善率显著高于对照组(P<0.05)，与翁晓丹[8]的结论一致，而胡银逢等[7]和杨金金等[10]的研究则认为月经改善无显著差异(P>0.05)，这可能与术后留置Foley导尿管时长及GH治疗疗程有关。本研究结果显示GH组术后再粘连率显著低于对照组(P<0.05)，而杨金金等[10]认为再粘连率无显著差异(P>0.05)，分析其原因可能与TCRA术后GH的使用疗程有关。

本研究纳入文献中的GH组均在术后第1天开始皮下注射GH，剂量多为4 U/d，连用5～10 d，疗程1～3个月经周期。谢小惠[21]发现TCRA术后应用GH治疗1个月，患者的子宫内膜厚度由(6.00±0.83)mm增至(7.58±1.01)mm，术前与术后的内膜厚度差异具有统计学意义(P<0.01)；GH具体用法为2 U/次，隔日一次皮下注射，疗程1个月。GH的给药剂量、疗程及用药途径是否会影响宫腔粘连治疗的疗效，目前尚无明确证据。在薄型子宫内膜的大鼠模型中，与皮下注射GH相比，宫腔灌注组的大鼠子宫内膜较厚，腺体数目较多[22]。多项临床研究也表明宫腔灌注GH能显著促进薄型子宫内膜患者的子宫内膜生长，改善宫腔容积，从而提高妊娠率[18，23-24]。宫腔粘连患者的子宫内膜厚度与妊娠率间存在相关性[25]，杨力等[20]发现重度宫腔粘连患者TCRA术后使用GH能显著提高术后6个月的试孕成功率。宫腔粘连患者TCRA术后宫腔灌注GH的疗效尚缺乏有效证据，亟待后续进一步研究。

GH可通过多种途径作用于子宫内膜[26]，但其对宫腔粘连内膜组织的具体作用机制目前仍处于探索阶段。研究发现中重度宫腔粘连患者内膜中转换因子β-1(TGF-β1)的表达量高于正常内膜组织[27]，且宫腔粘连程度越严重，其子宫内膜腺上皮细胞胞浆中的TGF-β1表达越强烈[28]。GH可降低TGF-β1表达从而发挥抑制子宫内膜纤维化的作用[21]。同时，GH可降低炎症细胞因子，如白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平[20]，进而改善宫腔粘连患者的宫腔内膜环境。Feng等[29]认为GH可通过GHR-JAK-STAT信号通路促进宫腔粘连患者子宫内膜腺体细胞的增值、迁移以及血管形成。

综上所述，TCRA术后辅以GH治疗能促进子宫内膜增厚，提高月经恢复率，有效预防再粘连发生，有利于疾病预后。但由于本研究纳入的5篇文献均为中文回顾性队列研究，尚缺乏设计严谨的关于GH治疗宫腔粘连的大规模、前瞻性随机对照试验，且关于GH的用药途径及其对妊娠情况的影响等亦缺乏足够的临床数据，因此，后期亟需更多、更深入的高质量研究为临床决策提供依据。