非动脉期高强化的肝胆期低信号肝硬化结节富血供转变危险因子

邢 飞，张学琴，缪小芬，张 涛，邢 伟

(1.南通大学附属南通第三医院影像科，江苏 南通 226006；2.苏州大学附属第三医院影像科，江苏 常州 213003)

钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增强MRI逐渐用于检查肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)高危人群，常可发现动脉期(arterial phase, AP)T1WI呈等或低强化而肝胆期(hepatobiliary phase, HBP)呈低信号的肝硬化结节，即非动脉期高强化(AP hyperenhancement, APHE)的HBP低信号结节[1-3]，包括大部分高级别异型增生结节(high-grade dysplastic nodules, HGDN)、早期肝细胞癌(early HCC, eHCC)、部分不典型进展期HCC及极少数低级别异型增生结节(low-grade dysplastic nodules, LGDN)[2]，均有向富血供HCC转化的潜在风险。目前国内有关Gd-EOB-DTPA用于检出非APHE的HBP低信号肝硬化结节及预测其转归方面的报道甚少[4]。因此，本研究采用Gd-EOB-DTPA增强MRI观察非APHE的HBP低信号肝硬化结节发生富血供转变的危险因子。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年7月—2018年12月64例于南通大学附属南通第三医院接受2次及以上Gd-EOB-DTPA增强MR扫描的慢性乙型肝炎、肝硬化患者，男39例，女25例，年龄43～77岁，平均(59.8±12.3)岁；其中55例存在单发、9例存在多发结节(2～5个/例)；共检出83个非APHE的HBP低信号结节。纳入标准：①首诊Gd-EOB-DTPA增强MRI检出肝脏非APHE的HBP低信号结节；②接受至少1次Gd-EOB-DTPA增强MRI复查；③首、末次Gd-EOB-DTPA增强MRI间隔时间≥3个月；④于2周内完成基线MR扫描及血常规、肝功能和甲胎蛋白检查。排除标准：①肝囊肿、血管瘤、转移瘤等其他非肝硬化相关病变；②随访期间发现结节发生富血供转变前，曾接受靶病灶穿刺活检或射频消融、介入等治疗。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips 3.0 T超导多源发射MR机，16通道腹部线圈。嘱患者仰卧，行腹部轴位全肝MR扫描；参数：轴位双回波T1W，TR 130.00～250.00 ms，TE 4.50 ms，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，矩阵256×160；轴位脂肪抑制T2W，TR 2 000.00 ms，TE 90.00 ms，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，矩阵256×160；弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 5 000.00 ms，TE 55.00 ms，b=0、800 s/mm2，矩阵128×160。之后经肘静脉以流率1.0～1.5 ml/s注射对比剂Gd-EOB-DTPA(德国拜耳医药保健公司)0.1 ml/kg，采用T1高分辨率各向同性容积激发序列，于注射后20、60、180 s及20 min分别采集AP、门静脉期、延迟期及HBP图像。

1.3 图像分析 由2名具有7年以上MRI诊断经验的医师阅片，记录HBP MRI中的结节大小(最大径)及其MRI表现(DWI、T2WI高信号，是/否含脂)，计算结节增长率：结节增长率(×10-3/天)=[(D1-D2)/D2]/(MRI随访截止时间-首诊时间)，D1为随访截止时最大径，D2为首诊时结节最大径；根据随访期间增强MRI示结节是否APHE将其分为富血供转变组及非富血供转变组。意见产生分歧时，经协商达成一致。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0、MedCale 17.9及GraphPad Prism 9统计软件。以Shapiro-Wilk法检验计量资料的正态性；以±s表示符合正态分布的计量资料，行独立样本t检验；以中位数(上下四分位数)表示非正态分布的计量资料，行Mann-WhitneyU检验。采用Kaplan-Meier曲线观察结节富血供转变率，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，并采用Cox回归模型预测结节富血供转变的危险因子。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MRI随访 共对64例完成1～7次MRI复查，中位次数2.00(1.00，3.00)次；随访时长98～2357天，中位时长482.00(361.50，837.00)天。期间24例的25个(25/83，30.12%)结节发生富血供转变(图1、2)，截止至第6、12、24个月，结节累积富血供转变率分别为3.61%(3/83)、10.84%(9/83)及25.30%(21/83)(图3)；其余40例共58个结节未发生富血供转变。

图1 患者女，67岁，非APHE的HBP低信号肝脏结节发生富血供转变 A.轴位增强动脉期MRI显示S4段、肝S7/8段结节(箭)无明显强化； B.轴位增强肝胆期 MRI示肝内多发低信号结节(箭)，位置与图A相对应，其最大径分别约12 mm和16 mm； C、D.轴位MR T2WI(C)及DWI(D)示稍高信号病灶(箭)； E、F.随访6个月，轴位增强动脉期(E)及肝胆期(F)MRI示肝S7/8段结节增大，伴富血供转变(箭)，肝胆期低信号，最大径约30 mm，肝S4段结节基本消失

图2 患者男，55岁，非APHE的HBP低信号肝脏结节发生富血供转变 A.轴位动脉期增强MRI未见明显强化的肝结节； B.轴位肝胆期增强MRI示肝S4段低信号结节(箭)，最大径约11 mm； C、D.轴位T2WI(C)及DWI(D)均未见明显病灶； E、F.随访34个月，轴位动脉期(E)及肝胆期(F)增强MRI示肝S4段结节增大，伴富血供转变(箭)，肝胆期呈低信号，最大径约35 mm

图3 非APHE的HBP低信号肝脏结节富血供转变发生率 结节总富血供转变发生率为30.12%，截至第6、12及24个月，累积发生率分别为3.61%、10.84%及25.30% 图4 非APHE的HBP低信号肝脏结节增长率预测富血供转变的ROC曲线

富血供转变组(n=25)中，88.00%(22/25)结节增大，其中54.54%(12/22)DWI或T2WI呈高信号；12.00%(3/25)结节大小无明显变化， 33.33%(1/3)于DWI或T2WI呈高信号。非富血供转变组(n=58)中，55.17%(32/58)结节增大，其中15.63%(5/32)DWI或T2WI呈高信号；41.38%(24/58)结节大小无明显变化，12.50%(3/24)DWI或T2WI呈高信号；3.45%(2/58)结节消失。

25个富血供结节中，手术切除14个，术后病理证实均为HCC；其余11个接受射频消融或介入治疗。

2.2 富血供转变危险因子分析 2组患者HCC病史、结节是/否DWI或T2WI呈高信号及其增长率均存在显著差异(P均<0.05，表1、2)。ROC曲线(图4)显示，以0.60×10-3/天为结节增长率的最佳截断值，其预测发生富血供转变的敏感度为72.00%，特异度为87.93%，曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.83(95%CI0.73～0.90,P<0.01)。多因素Cox回归分析结果显示，结节DWI或T2WI呈高信号、增长率≥0.60×10-3/天均为发生富血供转变的危险因子(表3)。

表1 2组慢性乙型肝炎、肝硬化患者临床资料比较

表2 2组非APHE的HBP低信号肝硬化结节MRI表现比较

表3 非APHE的HBP低信号肝硬化结节发生富血供转变的多因素Cox回归分析

3 讨论

2018 HCC诊疗指南[5]已将Gd-EOB-DTPA列为HCC一线影像学检查手段，其诊断大部分临界结节(如HGDN)、eHCC及少数小HCC的价值较高[2]。这些结节均处于HCC演变发展的不同阶段，多已失去门静脉血供，而肿瘤新生血管尚未完全形成，故表现为非APHE；且HCC进展过程伴随OATP8表达降低，后者开始时间早于新生血管生成，使结节乏血供，HBP呈低信号表现[2]。目前对于此类结节的名称尚未达成共识，MOTOSUGI等[1]基于肝脏影像报告和数据系统(liver imaging reporting and data system, LI-RADS)推荐以非APHE的HBP低信号结节作为其标准名称。

近期文献[6]报道非APHE的HBP低信号结节有成为富血供HCC的危险，其富血供转变率为28.2%，随访第1、2、3年的转变率分别为18.3%、25.2%及30.3%；且使肝脏其他区域新发HCC[7]及局部治疗后HCC复发的风险增加[8]。肝硬化结节癌变过程中， DWI可见细胞密度增加，同时T2WI可见结节由等-低信号逐步转变为稍高信号[9]。LI-RADS亦以结节DWI弥散受限及T2WI稍高信号为恶性征象[10]。有学者[11-13]发现HBP低信号联合DWI高信号可显著提高对肝硬化结节LI-RADS评分的准确性，特别是鉴别诊断HGDN与eHCC时；但DWI易受呼吸运动伪影干扰及容积效应影响，而T2WI对于病灶的检出率相对较低。本研究联合采用DWI和T2WI，发现非APHE的HBP低信号结节富血供转变率为30.12%，随访第6、12、24个月转变率分别为3.61%、10.84%、25.30%，且结节DWI或T2WI呈高信号为富血供转变的危险因子之一。

形态学所见亦可提示结节恶变，LI-RADS将阈值及亚阈值增长作为诊断HCC的依据[10]。HIGAKI等[13]等发现高风险结节向富血供转变的同时多有增大。KIM等[14]报道，相比基线临床及MRI特征，结节增长率是其发生富血管转变的重要因素。有研究[2]认为根据基线病灶最大径可预测其富血供转变，最佳截断值为9～15 mm；但也有研究[13]发现基线病灶最大径与富血供转变无关，可能与样本选择偏倚有关。本研究2组结节首诊最大径差异无统计学意义，但富血供转变组结节增长率明显高于非富血供转变组，且Cox回归分析结果显示增长率≥0.60×10-3/天为其发生富血供转变的危险因子。

目前对于非APHE的HBP低信号结节的处理方案尚无明确结论[3]。LI-RADS基于肝硬化结节分类，以大多数非APHE的HBP低信号结节(最大径<20 mm且无AP高强化)为LR-3类病变，推荐3～6个月后进行影像学复查；而部分结节基线DWI或T2WI呈高信号，或随访期间直径增大满足亚阈值增长，即表现出恶性征象，可将其上调至LR-4类；推荐通过多学科会诊制定后续处置方案[10]。

本研究的主要局限性：①为单中心回顾性研究，且样本量小，可能存在选择偏倚；②因随访时间较短，部分患者的阴性结果可能并不准确；③部分病例缺乏病理学证实。

综上，Gd-EOB-DTPA增强MRI显示为非APHE的HBP低信号肝硬化结节DWI或T2WI呈高信号及增长率≥0.60×10-3/天为其发生富血供转变的危险因子。