中医方案治疗偏头痛的贝叶斯网状Meta分析*

付 勇，董志威，周 旭，李琳慧，刘 慧，喻 文，廖 璐，章海凤**

（1.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；2.江西中医药大学研究生院 南昌 330004；3.江西中医药大学循证医学中心 南昌 330004）

疼痛是一种机体对实际或潜在损伤的不舒适体 验，被认为是人体的第五大生命体征。偏头痛是一种常见的原发性疼痛，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部[1]。该病多于儿童和青春期起病[2]，中青年期达发病高峰，男女患病比约1∶3。国际权威杂志Lancet Neurol发布的全球疾病负担研究调查显示[3]，偏头痛全球患病率估计为14.7%，是第六大常见疾病。国内流行病学调查显示[4]，我国居民患有偏头痛人群约占13%，按伤残损失健康生命年计算，偏头痛为第二位致残性疾病。

偏头痛属于神经功能障碍性疾病，尚无任何学派能够对偏头痛相关临床症状全部阐释清晰，该病在治疗方面具有一定复杂性，有研究认为该病无法根治，但可以采取措施进行症状控制。现代医学主张采用镇痛药物如对乙酰氨基酚、曲普坦类等治疗该病，临床指南推荐用药主要有钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂等，这些西药均有明确的分子靶向，往往起到缓解偏头痛的单一症候作用，并且难以兼顾疗效与副作用，某些口服药存在焦虑、抑郁、嗜睡以及锥体外系症状等不良反应[5]。

与上述药品相比，富含多种成分的中药方剂以及非侵入式的针灸推拿外治法等中医方案在偏头痛防治上表现出多途径、协同式的特点[6-7]。祖国中医药治疗偏头痛历史悠久，《黄帝内经》中已有“脑风”、“首风”等描述[8]，病因大致可分外感与内伤，病机与痰、瘀、虚相关，病性为本虚标实，治法以祛除风淫实邪，调和气血阴阳作为准则。随机对照试验（Randomized controlled trials，RCT）是验证某种治疗方案有效性的金标准，国内外已有中医药、针灸等治疗偏头痛RCT开展[6-7]。但因治疗措施多样，样本量有限，疗效尚无统一定论[9]。传统Meta分析只能进行两两对比，未涉及多个干预措施之间的比较，网状Meta分析是传统Meta的延伸，其特点是对多种治疗措施进行评估。故本研究旨在利用网状Meta分析，对中药、针灸及推拿等不同方案进行全面、客观的疗效评价，为偏头痛患者制定可靠的临床策略提供循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 方案注册

于国际系统评价/荟萃分析注册平台（https://inplasy.com）发表Meta分析计划书，注册号为INPLASY202180058。

1.2 数据来源及检索策略

英 文 文 献 库 包 括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library；中文文献库包括：中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊、万方医学网，收集中药方剂或针灸推拿等中医方案干预偏头痛的RCT，语言限定中文和英文，检索时间为建库-2021年12月，辅以手工检索江西中医药大学图书馆过刊资料库，遵循循证医学PICOS原则，主要围绕PIS三要素进行检索，中英文检索词如下：①P（paticipants，研 究 对 象）：偏 头 痛，migration；②I（interventions，干预措施）：中医药，方剂，针灸，推拿，Chinese medicine，herbs，acupuncture，moxibustion，massage，tuina；S（study design，研究设计）：随机对照试验，RCT，randomized，controlled，clinical study。同一要素内的检索词以逻辑或运算符连接并列关系，不同要素间以逻辑与的运算符连接交集关系。以PubMed为例，检索策略见图1。

图1 PubMed专业检索策略制定

1.3 纳入标准

为提升可信度与客观性，本研究只纳入RCT。研究对象为被诊断为偏头痛的患者，诊断标准明确提出为国内外权威指南（如《中国偏头痛防治指南》、《头痛疾患国际分类》等[1,10]），有无先兆均可纳入，年龄、性别、病程、病情程度、病例来源等均不设限。干预措施试验组必须为基于中医药理论的中药、中成药、方剂或经络腧穴理论的刺法、灸法或推拿，疗程、选穴等因素不做限制，对照组设置限定为临床指南推荐的西药（如麦角类制剂和曲普坦类药物，5-HT受体激动剂，非甾体类抗炎药等）。评价结局包括5-羟色胺（5-hydroxy trptamine，5-HT）、头痛发作频率、视觉模拟量表（Visual analogue score，VAS）评分及有效率，其中头痛发作频率定义为疗程4周或1月以上研究中患者头痛发作次数，有效率定义为符合公认疗效标准（如《中药新药临床研究指导原则》），均为在治疗结束或随访期末患者痊愈、显效、有效等情况，具体如下[11]：痊愈：症状完全消失，随访时无复发；显效：症状完全消失，头痛次数降低80%以上；有效：症状基本消失，次数降低50%以上。

1.4 剔除标准

①试验组干预措施为与中医理论无关的疗法（如干针疗法），或联合其他非中医方案；②对照组为非权威指南推荐的其他药物疗法；③研究对象不符合诊断标准或文献全文未提及明确参考指南；④纳入标准中的结局指标均未见报道或有效数据不可提取的研究；⑤非RCT研究，如文献综述、会议记录、临床经验、个案报道、动物实验等；⑥重复发表嫌疑、无法获取全文等其他情况。

1.5 文献筛选和资料提取

将检索文献导入EndNote v20文献管理软件剔重，由两名研究人员根据事先确定的筛查标准独立筛查文献、提取信息并交互核实。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读题录，在排除明显无关文献后，进一步阅读全文以确定是否纳入。对于无法获取全文或重要数据缺失的研究，利用电话、邮件联系原始研究作者获取。信息提取包括：①研究特征，如第一作者姓名、发表时间、诊断标准、干预措施、疗程等；②受试者特征，包括样本量、年龄、性别比例等；③结局指标，包括提取结局指标最后随访与相对基线差值的均值和标准差，若缺少报告，则提取标准误、95%置信区间（Confidence interval，CI）或四分位数间距进行换算。

1.6 偏倚风险评估

由两名研究者采用Cochrane手册偏倚风险评估工具独立评估，包括随机序列生成，分配隐藏，对患者、干预实施者、数据分析人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结果数据不完整，选择性报告以及其他偏倚。最终对文献做出“风险低”、“风险高”、“不清楚”的判断。若有开放性研究难以对医患施盲，且在不施盲时不会对结果造成严重影响判定为“低风险”。

1.7 统计方法

报告Meta分析结果时，计量单位相同的连续型变量采用均数差（Mean difference，MD）和95% CI展现，不同研究间均值差异较大时采用标准化均数差（Standardized mean difference，SMD），二分类变量计算比值比（Odds risk，OR）及95% CI。Stata v15.0软件作网状证据链，再根据概率排序表对干预措施进行分析，以了解各干预措施的优劣。研究结果的异质性采用卡方检验，结合I2判断异质性大小，若I2〉50%表明具有显著异质性，若各研究结果间异质性无统计学差异，则采用固定效应模型进行；若各研究结果间异质性存在统计学差异，再分析异质性来源，如敏感性分析，若某结局指标纳入文献超过9篇，绘制漏斗图判断发表偏倚。使用Gemtc v0.14.3软件对数据进行贝叶斯网状Meta分析，将4个马尔可夫链用于设置初始值，初始值为2.5，迭代步长微调10，迭代次数调整20000次，模拟迭代次数为50000次，当标尺缩减参数（Potential scale reduced factor，PSRF）趋向1，收敛性良好。

2 结果

2.1 检索流程及纳入文献特征

文献检索流程见图2，最终纳入42篇[12-53]研究，一般特征见表1。

表1 纳入研究一般特征

图2 文献检索流程图

2.2 偏倚风险评估

对纳入文献进行评价，风险总结见图3，偏倚情况见表2。

表2 文献偏倚风险评估表

图3 纳入文献偏倚风险总结图

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 结局指标网络证据图

各干预措施间证据网络见图4。

图4 基于不同干预措施的各结局指标网络证据图

2.3.2 5-HT为结局指标

与西药相比，推拿+中药方案疗效最佳[SMD=2.86%，95% I（-0.03，5.75），P=0.052]，但差异无统计学意义（P〉0.05），单纯中药或针刺，针刺+中药方案疗效均显著，其中针刺+中药的治疗方案升高偏头痛患者5-HT效果最优[SMD=2.02%，95% CI（0.86，3.18），P〈0.01]，其次为针刺[SMD=1.99%，95% CI（0.81，3.16），P〈0.01]，再 次 为 中 药[SMD=1.60%，95% CI（0.82，2.39），P〈0.001]，网状meta分析结果见图5。疗效排序从优到劣依次为推拿+中药〉针刺+中药〉针刺〉中药〉推拿〉灸法〉西药，详见表4与图6。

表4 各治疗措施对5-HT影响结果排序评价表

图5 不同疗法对偏头痛患者5-HT影响比较的网状森林图

图6 不同疗法对偏头痛患者5-HT影响比较的概率排序图

2.3.3 以头痛发作频率为结局指标

与西药相比，推拿+中药和针刺+中药方案疗效均显著，针刺+中药的治疗方案降低偏头痛患者发作频率效果最优[MD=-11.55，95% CI（-15.36，-7.74），P〈0.001]，其次为推拿+中药[MD=-9.05，95% CI（-14.37，-3.73），P〈0.01]，网状Meta分析结果见图7。排序评价依次为针刺+中药〉推拿+中药〉针刺+推拿〉推拿〉中药〉针刺〉灸法〉西药，详见表5与图8。

表5 各治疗措施对头痛发作频率影响结果排序评价表

图7 不同疗法对偏头痛患者头痛发作频率影响比较的网状森林图

图8 不同疗法对偏头痛患者头痛发作频率影响比较的概率排序图

2.3.4 以VAS评分为结局指标

与西药相比，单纯中药或针刺，灸法，针刺+中药以及针刺+推拿方案疗效均显著，针刺+推拿治疗方案降低偏头痛患者VAS评分最优[MD=-1.74，95% CI（-3.12，-0.37），P〈 0.01]，其次为针刺+中药[MD=-1.72，95% CI（-2.52，-0.92），P〈 0.01]，再次为单纯中药[MD=-1.53，95% CI（-2.11，-0.94），P〈 0.05]，灸法[MD=-1.27，95% CI（-2.27，-0.27），P〈 0.05]，单纯针刺[MD=-1.03，95% CI（-1.72，-0.34），P〈 0.05]，网 状Meta分析结果见图9。排序评价依次为针刺+推拿〉针刺+中药〉中药〉灸法〉针刺〉推拿+中药〉推拿〉西药，详见表6与图10。

表6 各治疗措施对VAS评分影响结果排序评价表

图9 不同疗法对偏头痛患者VAS评分影响比较的网状森林图

图10 不同疗法对偏头痛患者VAS评分影响比较的概率排序图

2.3.5 以有效率为结局指标

与西药相比，单纯中药，灸法，针刺+中药，针刺+推拿以及推拿+中药方案疗效均显著，推拿+中药方案有效率最高[MD=6.48，95% CI（2.66，15.81），P〈0.001]，其次为针刺+中药[MD=5.32，95% CI（2.62，10.83），P〈0.01]，再次为单纯中药[MD=4.74，95% CI（3.14，7.15），P〈0.001]，灸 法[MD=3.71，95% CI（1.76，7.84），P=0.012]，针刺+推拿[MD=3.49，95% CI（1.47，8.28），P〈0.01]，网状Meta分析结果见图11。排序评价依次为推拿+中药〉针刺+中药〉中药〉灸法〉针刺+推拿〉推拿〉针刺〉西药，详见表7与图12。

表7 各治疗措施对有效率影响结果排序评价表

图11 不同疗法对偏头痛患者有效率影响比较的网状森林图

图12 不同疗法对偏头痛患者有效率影响比较的概率排序图

2.4 发表偏倚分析

比较-校正漏斗图见图13。图13（1）对称性一般，多数研究大致对称分布在中线左侧，表明小样本效应的可能性较高。图13（2）中少量研究分布在漏斗图底部，对称性佳，校正辅助线和中线夹角较小，研究大致围绕中线分布，提示具有发表偏倚的可能性较小。图13（3）校正辅助线和中线夹角较大，研究分布不规律，且有大多研究在倒置三角形外，推测存在阴性结果试验未发表。图13（4）可见对称性较好，部分分布在漏斗图底部，校正辅助线和中线有一定夹角，可能与研究精度低有关。

图13 不同疗法干预偏头痛患者各结局的比较-校正漏斗图

3 讨论

近年来，已有多项研究报道各中医疗法干预偏头痛，越来越多的临床医师采用“内外合治”的方法进行干预，如潘燕等[41]采用中药加头针治疗偏头痛急性发作患者，发现针药联合运用可调节疼痛物质及5-HT水平，发挥缓解头痛及全身症状的治疗作用。然而，由于既往研究多存在小样本、单中心、报告评价或方法学质量偏低等缺陷，导致不同中医治疗方案之间孰优孰劣缺少直接比较，最优中医治疗方案仍未有定论[54]。因此，本研究创新性地基于贝叶斯网状Meta分析对中药、针灸及推拿等不同中医方案与常规西药治疗进行疗效比较，依据统计分析软件结果进行各方案的疗效排序，共涉及7种中医方案：中药，针刺，推拿，灸法，针刺+中药，针刺+推拿，推拿+中药。结果发现：①5-HT指标方面，疗效排序从优到劣依次为推拿+中药〉针刺+中药〉针刺〉中药〉推拿〉灸法〉西药；②在降低头痛发作频率上，针刺+中药〉推拿+中药〉针刺+推拿〉推拿〉中药〉针刺〉灸法〉西药；③在降低VAS评分上，针刺+推拿〉针刺+中药〉中药〉灸法〉针刺〉推拿+中药〉推拿〉西药；④有效率方面，推拿+中药〉针刺+中药〉中药〉灸法〉针刺+推拿〉推拿〉针刺〉西药。本研究结果的不同中医治疗方案差异一致性较好，如推拿+中药的治疗方案升高偏头痛患者5-HT和治疗偏头痛有效率方面疗效排序均为第一顺位，在降低头痛发作频率上第二顺位。考虑到纳入文献的质量缺陷，建议临床医生应用上述研究证据时，仍然需要在中医药理论指导下结合实际情况选择治疗方案。

3.1 证据总结及临床适用性

循证医学理念逐渐受到医药研究人员重视，其着眼点在于探索最佳证据以指导临床实践，中医药的推广应用也必须有循证医学的指导。偏头痛是我国针灸界研制国际标准最早并且已形成临床实践指南的优势病种之一，口服药物为其主要疗法，由于药物毒副作用，传统中医药逐渐受到偏头痛患者青睐。针灸、推拿和中药等中医治法历史悠久，多项循证研究[54-55]证实了中医药与针灸疗法的有效性与安全性。然而，既往循证研究仍以传统Meta分析为主流，存在偏头痛诊断标准不一及客观结局指标缺乏等不足，导致临床医师无法对各个中医方案做出系统地比较或判断。故本研究采用贝叶斯网状Meta分析方法促进研究证据到临床实践转化，当前证据提示：①推拿+中药的结合方案在对偏头痛患者5-HT影响和临床有效率上具有优势；②在降低头痛发作频率上，针刺+中药在所有方案中可优先考虑；③针推联合减少发作次数显著，针对偏头痛发作频繁者可优先考虑采用该方案。但各中医方案之间互有优劣，临床医师应结合实际情况选择最恰当方案。

3.2 各结局指标的选用理由

疗效评判是临床研究的核心内容，采用量化精确的指标评价RCT，有利于增强中医RCT的科学性与推广度。本研究选择偏头痛患者5-HT、VAS评分、头痛发作频率和临床总有效率为结局指标。5-HT与偏头痛之间的关系起源于Deen的假设性研究，其观察到5-HT代谢物的含量与偏头痛发作具有正相关性[56]。尽管目前偏头痛发病机制尚未完全阐明，但从血管源学说角度，5-HT水平下降可使颅内小血管的收缩功能消失，出现血管扩张性头痛[57]。国外研究者认为[58]颅血管扩张是偏头痛疼痛的发病根源，血管收缩活性通过激活位于血管平滑肌上的5-HT受体实现。研究表明[59]当血浆中5-HT明显下降时，引起颅内血管扩张，成人服用利米地坦片（一种5-HT受体激动剂）能有效预防偏头痛，美国药品食品监督局也于2019年批准利米地坦片用于成人偏头痛的急性治疗。5-HT作为一种血管活性物质和神经递质，可降低降钙素基因相关肽在三叉神经节和三叉神经脊束核的含量，减少偏头痛发作[60]。总之，5-HT是偏头痛发生具有说服力的指标之一。VAS是临床中常用的评价量表，在评价患者主观感受上具有简单、易行以及实用等优势，能准确显示从多个独立样本获得疼痛值之间的差异，将简单的分级数据变成连续数据，被认为在以疼痛为结局指标的临床医学研究可信度最高。《循证针灸临床实践指南：偏头痛》推荐[7]针灸类疗法RCT可将头痛发作次数或频率作为结局指标，让更多研究者关注头痛发作频率及头痛时间的降低。考虑到纳入研究的随访时间不一，故本研究在Meta分析结果中采用了标准化均值系数形式进行报告，以降低各研究随访不同导致的异质性。临床总有效率指标系偏头痛患者临床痊愈率、显效率及有效率率之和，亦为现代中医临床研究常用指标之一。

3.3 研究局限性及未来展望

①中医药方案临床应用往往趋于多元化，本研究仅选取针刺、艾灸、推拿进行比较，故未能完全体现中医疗法的多样性，网状Meta分析结果的实用性可能有偏倚；②部分研究的异质性较大，考虑到研究人员选择性地报道阳性结果便于更快地发表，期刊编辑更倾向于接受积极的结果，导致纳入研究的证据质量较低，研究结果有夸大的风险；③纳入原始研究多数为中文研究，仅8篇英文文献，未检索其他语种的文献，中医内治和外治法一同评价，不良反应亦无可比，故未对安全性评估；④其他因素如疗程等均对结论存在影响，中药组成、针刺深度、腧穴刺激量等异质性难以统一，考虑到本研究重在对中医方案的宏观把握，循证方法学家认为异质性对研究结论影响不大，故未涉及具体取穴或中药处方的疗效探讨。基于上述不足，临床方案决策者在应用此结论时要综合考虑各种因素，谨慎选择以提高治疗精确度。后续研究者应加强中医药临床研究的试验设计及临床路径的管理，报道结果时遵循规范指南严格进行，将中医药特色与循证医学严谨结合，实现各个中医方案更科学有效的应用推广，为更多偏头痛医患提供指导。