基于数据挖掘分析中药专利复方治疗腹泻型肠易激综合征的用药规律

黄秋月 贾晓芬 张恩恩 蔺苗苗 叶晖 张学智

摘要 目的：應用关联规则、聚类分析等数据挖掘技术，分析中药专利复方治疗腹泻型肠易激综合征的用药规律。方法：检索治疗腹泻型肠易激综合征的中药专利复方，根据纳排标准进行筛选。建立Excel表，对入选的复方进行术语规范化处理，应用数据挖掘软件对数据进行频次统计、频繁项集分析、关联规则分析、聚类分析、复杂网络分析。结果：共得到96首专利复方，频次统计发现用药多温、平，以甘、辛、苦味药为主，使用频次较高的中药包括白芍、陈皮、白术、防风、茯苓、甘草、木香、黄连、麸炒白术、柴胡等;频繁项集分析显示药物配伍以调和肝脾、燥湿止泻为主;关联规则分析显示常见药对包括防风-白芍、柴胡-白芍、炙甘草-陈皮、山药-茯苓等;聚类分析发现3个中药功能模块，即补脾柔肝、祛湿止泻;理气止痛，燥湿止泻;温中散寒、涩肠止泻;复杂网络分析发现核心药物33味，核心配伍的功效为补脾柔肝、祛湿止泻。结论：数据挖掘为临床治疗腹泻型肠易激综合征提供了参考依据，应以调肝、健脾、温肾为基本大法，兼顾涩肠止泻、养心安神、调和寒热等，根据患者症状辨证论治。

关键词 肠易激综合征;腹泻型;肝郁脾虚;中药专利复方;数据挖掘;关联规则;聚类分析;复杂网络

Drug rule Analysis of Chinese Medicine Patent Compound in the Treatment of Diarrhea-Type Irritable Bowel Syndrome Based on Data Mining

HUANG Qiuyue1，2，JIA Xiaofen1，2，ZHANG En′en1，2，LIN Miaomiao1，2，YE Hui1，2，ZHANG Xuezhi1，2

（1 Department of Traditional Chinese Medicine and Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China; 2 Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Peking University，Beijing 100034，China）

Abstract Objective：To analyze the rule of Chinese Medicine patent compound in the treatment of diarrhea-type irritable bowel syndrome（IBS-D）by applying association rules，and cluster analysis.Methods：The patent compound for the treatment of IBS-D was retrieved according to the inclusion and exclusion criteria.Excel was established to normalize the terms of the selected compounds，and data mining software was used to conduct frequency statistics，frequent item set analysis，association rule analysis，cluster analysis and complex network analysis.Results：A total of 96 patent compounds were obtained.The frequency statistics showed that drugs were warm and mild，and they were mainly sweet，spicy and bitter.Chinese Medicinal used frequently included Radix Paeoniae Alba，Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Radix Saposhnikoviae，Poria，Radix Glycyrrhizae，Radix Aucklandiae，Rhizoma Coptidis Huanglian，bran fried Rhizoma Atractylodis Macrocephalae and Radix Bupleuri.Frequent item set analysis showed that compatibility of drugs was mainly to harmonize liver and spleen，and eliminate dampnes to prevent diarrhea.Analysis of association rules showed that the common drug pairs included Radix Saposhnikoviae-Radix Paeoniae Alba，Radix Bupleuri-Radix Paeoniae Alba，roasted Radix Glycyrrhizae-Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Dioscoreae-Poria.Cluster analysis revealed 3 functional modules，namely，tonifying spleen and softening liver，clearing damp and preventing diarrhea; regulating qi to relieve pain，eliminating dampness to prevent diarrhea; warming the middle and dissipating cold，astringing the bowel diarrhea.It was founded that in the complex network analysis that there were 33 core drugs，and the core compatibility was tonifying spleen and softing liver，clearing damp and astringing diarrhea.Conclusion：Data mining provides a reference for the clinical treatment of IBS-D.It should be treated according to the syndrome differentiation based on the basic methods of regulating liver，strengthening spleen and warming kidney，as well as astringing the bowel diarrhea，nourishing the heart and calming the mind，and regulating cold and heat.

Keywords Irritable bowel syndrome; Diarrhea-type; Liver stangation and spleen defieiency; Chinese medicine patent compound; Data mining; Association rule; Cluster analysis; Complex network

中图分类号：R242;R574文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.012

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是消化系统常见的功能性疾病之一，临床表现为反复发作的腹痛，与排便相关或伴排便习惯（频率和/或大便性状）改变[1]。排便习惯异常主要表现为腹泻、便秘，或腹泻与便秘交替进行，我国以腹泻型（IBS-D）最为多见[2]。目前IBS-D的发病机制尚未完全阐明，西医治疗主要采用解痉药、止泻药、抗抑郁药等对症治疗，在一定程度上改善单一症状，对情绪、免疫状态、肠道内环境等多因素以及与其他功能性胃肠病之间相互重叠等复杂临床问题缺乏疗效满意的方案[3]。临床实践和研究显示中医药治疗IBS-D具有复发率低、不良反应小的优势[4-5]。有研究对治疗IBS-D的中医药复方进行了挖掘，但多基于个人经验，高频用药等结果有一定的差异，体现了诊治的多样性，尚未充分反映更为整体水平的用药规律[6-7]。本研究基于中药专利复方数据库，以具有转化应用潜力的复方为研究对象，采用数据挖掘技术分析中药专利复方治疗IBS-D的用药规律，在为临床治疗提供参考的同时，以方测证、以药测证，在一定程度上反映当前IBS-D的证候特点。

1 资料与方法

1.1 资料来源

国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中的专利数据库。

1.2 检索策略

以“肠易激综合征”或“肠易激”和“中药”或“方剂”或“药物组合”为关键词，检索2020年8月10日前所有治疗肠易激综合征的中药专利复方。

1.3 纳入标准

治疗IBS-D的中药专利复方，多种剂型均可（汤剂、颗粒剂、膏方等）。

1.4 排除标准

中药提取物;与西药等联用;超过1/2药物未在《中华人民共和国药典》或《中药学》收录;剂型为代茶饮、养生粥、药酒、外用膏药、穴位贴敷。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立

建立Excel表，将入选中药专利复方所含的药物信息录入。

1.5.2 数据库的规范

根据《中华人民共和国药典》和《中药学》规范药名，如云苓改为茯苓，杭白芍、炒白芍改为白芍，淮山、粘山药、炒山药改为山药，薏米、薏米苡仁改为薏苡仁，炒白术改为麸炒白术，附子片、制附子改为附子，诃子肉改为诃子，元胡改为延胡索等。

1.6 数据分析

将规范后数据导入古今医案云平台（http：//www.yiankb.com/），利用“数据挖掘分析”模块对专利复方中的中药进行频次统计、关联分析和复杂网络分析。借助“中医药数据挖掘平台”（TCM Miner）进行频繁项集统计。利用SPSS Statistics进行聚类分析。

2 结果

2.1 用药频次分析

共纳入96首治疗IBS-D的中药专利复方，含260种中药。复方中药物数量最少为4个，最为37个，用药共1 000频次，平均每首方剂用药10～11个。用药频次前20的中药，药物功效主要为健脾燥湿、柔肝祛风、益气温阳、涩肠止泻等，其中白芍、陈皮、白术、防风、茯苓、甘草的使用频率超过30%。见表1。

2.2 用药属性分析

对药物的属性进行频次统计，四气频次统计显示用药以温（306次，30.60%）、平（224次，22.40%）为主，微寒（118次，11.80%）、寒（95次，9.50%）次之。五味频次统计表明用药以甘（425次，42.50%）、辛（389次，38.90%）、苦（364次，36.40%）为主，酸（154次，15.40%）、涩（68次，6.80%）次之。统计归经频次，前6位分别为脾（580次，58.00%）、肺（357次，35.70%）、胃（341次，34.10%）、肝（336次，33.60%）、肾（226次，22.60%）、心（201次，20.10%）。见图1～3。

2.3 频繁项集分析

2.3.1 两味药组合

以15%的最小支持度进行两味药物组合的频繁项集统计，按支持度高低排序。药物组合以补脾柔肝、燥湿止泻为主，其中陈皮-白芍的支持度>30%。见表2。

2.3.2 三味药组合

设置最小支持度为12%，进行三味药物组合的频繁项集统计。药物组合以健脾燥湿、柔肝祛风为主。其中陈皮-防风-白芍的频次>20%。见表3。

2.3.3 四味药组合

按照相同方法，以最小支持度為10%进行四味药物组合的频繁项集统计。从表中可以看出，药物组合以调和肝脾、祛湿止泻为主，其中白术-陈皮-防风-白芍正是痛泻要方的药物组成。见表4。

2.4 关联规则分析

根据关联规则，设置最低支持度为0.1，最小置信度为0.8，得到关联的药物组合25个。结果显示这些药物组合的功效主要为补脾柔肝，祛湿止泻。常见药对包括防风-白芍、柴胡-白芍、炙甘草-陈皮、山药-茯苓等。见表5。

2.5 聚类分析

对用药频次前20的中药进行聚类分析，大致归为3类：1）补脾柔肝、祛湿止泻：党参、茯苓、麸炒白术、炙甘草、苍术、薏苡仁、山药、陈皮、柴胡、白芍、防风;2）理气止痛，燥湿止泻：延胡索、木香、白术、甘草;3）温中散寒，涩肠止泻：吴茱萸、干姜、乌梅、肉豆蔻。见图4。

2.6 复杂网络分析

2.6.1 核心药物分析

根据节点度筛选核心药物，节点度越高，说明药物在网络中越重要。将节点度设置为68，得到33个核心药物。见图5。

2.6.2 核心配伍分析

根据边权重提取核心药物配伍，边权重越大，说明药物关系越密切，核心药物配伍功效为健脾柔肝，祛湿止泻。边权重≥20、边权重≥30、边权重≥40的药物配伍见图6～8。

3 讨论

中医无“肠易激综合征”的病名，根据症状，IBS-D可归属于中医“泄泻”“腹痛”的范畴，病位在肠，与肝、脾、肾密切相关。此病以湿为中心，湿邪缠绵是重要的病理因素，以肝气郁结贯穿始终，气机失调为标，脾胃虚弱、脾肾阳虚为本，虚实夹杂。即脾胃虚弱和（或）肝失疏泄是IBS-D发病的重要环节，肝郁脾虚是核心病机。其治疗难点在于如何在改善单项症状的同时达到长期症状的改善，并且缓解精神心理伴随症状[8]。中医治疗以补虚泻实为原则，或调肝理脾、或健脾化湿、或清热利湿、或温化寒湿、或平调寒热，以祛除肠道湿邪。以痛泻药方、参苓白术散、乌梅丸等为代表方剂。

本研究首先通过提取高频药物，尝试解读专利复方主要用药。用药频次分析显示高频使用药物的功效主要为健脾燥湿（陈皮、麸炒白术、茯苓、薏苡仁、苍术）、柔肝祛风（白芍、防风、柴胡）、益气温阳（党参、白术、山药、吴茱萸、干姜）、涩肠止泻（乌梅、肉豆蔻）等，符合IBS-D主要病机特点、主要治法，说明虽有组方变化，但其治则治法谨守IBS-D病机。其用药特点在于，在健脾燥湿等治疗泄泻常用药味之外，防风、柴胡等风药具有较高使用频次。IBS-D的发病与风邪关系密切[9]。《医宗必读·卷七·泄泻》：“经曰：春伤于风，夏生飧泄，邪气留连，乃为洞泄……泻皆成于土湿，湿皆本于脾虚。”指出风邪是发生泄泻的病因之一。又肝为风木之脏，主一身之气机，若风木壅滞，气机失调，脾胃气阻，通降不利，水走肠间，遂成泄泻。风药源于金代张元素提出的“药类法象”，是一类药性轻灵、具有辛散升发特点的药物，在IBS-D的治疗中具有升发清阳、健脾胜湿、疏肝理气、开通玄府的作用，对IBS-D的治疗具有画龙点睛的作用[10]。诸多学者在临床治疗IBS-D时注重配伍风药，如刘启泉认为配伍风药可以起到疏肝理脾、祛风胜湿、升举清阳、调气引经的作用[9，11-12]。基础研究表明，风药具有抑菌、抗病毒、抗炎止痛、提高免疫调节功能、解除平滑肌痉挛等作用，为风药的临床使用增加了药理学依据[13-14]。

药物性味分析体现了治疗IBS-D用药温平的特点。药味多甘、辛、苦，甘能补益，辛散行气解郁，苦能燥湿止泻。主要归脾、肺、胃、肝、肾、心经。《黄帝内经》有云，“魄门亦为五脏使”，IBS-D与五脏均有联系。《景岳全书》指出，泄泻之本，无不由于脾胃。脾主运化升清，脾胃虚弱运化不及，则湿邪下注肠道导致泄泻，从脾论治IBS-D，当益气健脾，渗湿止泻。肺主通调水道，与大肠相表里，从肺论治，当宣肺固肠止泻。肝主疏泄条达，肝气横逆犯脾则导致痛泻，从肝论治，当柔肝祛风，缓急止泻。肾主水，肾阳虚衰，水湿无以温化，则留于肠道导致泄泻，从肾论治，当温肾固本止泻。心主神明，调控魄门，且IBS-D患者往往伴随焦虑、失眠等症状，从心论治，当养心安神止泻。

频繁项集分析和关联规则分析发现核心药物组合的功效主要为补脾柔肝，祛湿止泻，不难发现其组成来源于痛泻要方。痛泻要方出自《丹溪心法》，由炒白术、炒白芍，炒陈皮和防风组成，是治疗肝脾不和之痛泻的常用方，临床以肠鸣腹痛、大便泄泻、泻必腹痛、泻后痛缓、脉象弦缓为辨证要点。由于肝郁脾虚、脾虚湿盛、脾肾阳虚仍为IBS-D的主流证候，其中肝郁脾虚最为常见，因而该方也成为IBS-D诊治中应用最为广泛、研究最为深入的方剂[15]。系统评价表明痛泻要方治疗肝郁脾虚型IBS、IBS-D具有良好效果[16-17]。网络药理学显示痛泻要方可通过多种有效成分，多种靶点，多种途径发挥降低内脏敏感性、调解炎症反应、改善肠道功能、调解免疫功能、抗抑郁的作用，从而治疗IBS-D[18-19]。

聚类分析发现3个中药功能模块，即补脾柔肝、祛湿止泻;理气止痛、燥湿止泻;温中散寒、涩肠止泻。复杂网络分析发现核心药物33味，核心配伍为陈皮-白术-白芍-防风。核心药物除了用药频次前20的药物，还有温补肾阳药：菟丝子、杜仲;解郁安神药：香附、郁金、合欢皮、酸枣仁;清热利湿药：马齿苋、泽泻等。中医诊疗专家共识将IBS-D分为5个证型：肝郁脾虚、脾虚湿盛、脾肾阳虚、脾胃湿热、寒热错杂。代表方分别为痛泻要方、参苓白术散、附子理中汤和四神丸、葛根芩连汤、乌梅丸，药物组成与数据挖掘的核心药物相似。

从数据挖掘的用药规律来看，IBS-D核心病机为肝郁气滞、脾虚湿盛，病情反复发作，迁延日久则导致脾肾阳虚，或有脾胃湿热、寒热错杂的情况。提示临床治疗IBS-D时应以疏肝解郁、健脾化湿、温肾助阳为基本治法，兼顾涩肠止泻、养心安神、调和寒热等方法，结合临床具体情况进行辨证论治。

本研究利用数据挖掘技术，揭示了中药专利复方治疗IBS-D的核心药物及配伍关系，为IBS-D的临床用药和新药开发提供了一定参考。其局限性在于，虽然各专利复方的用药规律相对一致，体现了专利复方组方严谨、谨守病机的特点，但总体治法及用药相对单一，而已经发表的文献中对于各类证型的不同用药方案，独有特色不鲜明，或可说过于着眼于肝郁脾虚證一证、痛泻要方一方。这一方面可能与数据挖掘所采用的方法有关：高频用药易被纳入核心组合，易提取诸多组方的共同之处而忽略了主要药物之外的加减变化;另一方面也与专利复方治法的单一性有关。就研究结果来看尚未有新的亮点用药出现，专利作为进一步转化应用的吸引力有限，因而整体上获得授权的比例有限。此外，专利申报内容多基于临床观察、疗效评估，基本仍停留在药物组方层面，还缺少化学-药效学-药动学等阐明其作用内涵的研究。专利内容的新颖性、创造性、完整性，证据的支撑性还不强，没有取得突破性的进展，这与我国整体中医药复方专利申请的数量不断攀升，但整体质量却不容乐观的形势是相同的[20]。因此，在“谨守病机，各司其属”的原则下，包括IBS-D在内的中药复方专利的申请，还应注重原始创新，药效、药理机制的发现，才能够进一步对疾病的新理论和创新药物研发提供更大助力。

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（2021-03-04收稿 本文编辑：张乐杰）