治疗阿尔茨海默症的天然药物研究进展

付东兴 刘俊彤 司函瑞 赵莹 刘金平 李平亚

摘要 阿尔茨海默症（Alzheimer′s Disease，AD）是一种进行性发展的神经系统退行性疾病，其病程进行缓慢，随着世界人口老龄化的日益加重，发病率逐年上升。AD为痴呆症最常见的一种形式，患病人数占所有痴呆症患者总人数的五分之三左右，已成为当今老年人死亡的主要原因之一，目前研制出能够长期治疗甚至治愈AD的药物是医学界尚未解决的难题之一，近年来临床多用胆碱酯酶抑制剂来治疗AD，除此之外，一些天然药物如石杉碱甲、人参皂苷、当归多糖等被证实对AD具有较好的治疗效果。本文将依据化学成分对具有治疗AD作用的天然药物进行分类归纳论述。

关键词 痴呆症;阿尔茨海默症;天然药物;文献综述

Research Progress on Natural Medicines for Treatment of Alzheimer′s Disease

FU Dongxing，LIU Juntong，SI Hanrui，ZHAO Ying，LIU Jinping，LI Pingya

（Jilin University，Changchun 130021，China）

Abstract Alzheimer′s disease（AD），a progressive neurodegenerative disease，is slow in the course.With the aging of the world′s population，its incidence is increasing year by year.AD is the most common form of dementia，accounting for 3/5 of the dementia cases.It has become one of the main causes of death in the elderly today.At present，it is an unsolved problem in the medical field to develop drugs that can achieve long-term treatment of AD or even cure AD.In recent years，cholinesterase inhibitors have been used clinically to treat AD.In addition，as reported，some natural medicines such as huperzine A，ginsenosides，and Angelica polysaccharides can exert good therapeutic action.This article summarized the natural medicines with therapeutic efficacies on AD in terms of chemical components.

Keywords Dementia; Alzheimer′s disease; Natural medicine; Literature review

中图分类号：R282;R742文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.024

阿尔茨海默症（Alzheimer′s Disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，患者常常会有以记忆减退为主的多种症狀，这些症状严重损害了老年人的生命健康。当下，关于AD的发病机制尚无准确说法，在西医中存在许多学说，例如，Aβ（Amyloid β-protein，Aβ）学说、胆碱能学说、Tau（Microtubule-associated protein tau，Tau）蛋白异常磷酸化学说、氧化应激学说以及炎症反应学说等[1]，此外有关研究表明AD的发生也与激素缺乏有关[2]。目前西医临床治疗中常用的胆碱酯酶抑制剂为治疗AD的主要药物，但这些药物只能用于改善和缓解症状，不能彻底根治该疾病。另一方面，中医学将AD称为老年性痴呆症，认为“肾为先天之本”“脑为髓海，肾虚则脑髓不足”，老年痴呆的治疗应当以益肾健脑、填髓增智为主，兼以健脾益气、活血化瘀。同时具有补肾益气健脑功效的天然药物人参、枸杞子、当归在AD的治疗过程中也彰显出很大的优势，因此科研人员发现应用天然药物治疗AD是一种具有良好前景的治疗手段，而我国作为中草药主要的起源地，有望从天然植物中发现治愈AD的有效药物。

1 天然药物治疗AD的机制

老年斑和神经元纤维缠结是AD发生最为显著的2个特征。Aβ的异常沉积为形成老年斑的主要因素，tau蛋白过度磷酸化可导致神经元纤维缠结，这是目前AD研究领域研究最多的2种机制。

1.1 影响Aβ的生成、沉积 Aβ为机体内正常神经细胞的代谢产物之一，由β淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）水解而来，其本身无毒性，但当体内清除过程失衡时，Aβ则会在细胞基质中聚集过多而产生较强的神经毒性作用[3]。研究表明，天然药物中的某些提取物具有抑制Aβ生成或沉积的作用。Zhang等[4]采用腹腔注射D-半乳糖构造AD模型进行实验，结果发现红豆杉多糖能够抑制AD模型中Aβ沉积，对AD模型的痴呆症状具有明显改善作用。

1.2 抑制tau蛋白的过度磷酸化 tau蛋白是含量最多的微管相关蛋白，其功能主要是维持微管的稳定性，参与轴突的正常转运。tau蛋白过度磷酸化会导致神经纤维缠结的形成，使其沉积在神经元内，破坏维管系统。有研究表明，蛇床子素可以通过调节PI3K/AKT/GSK-3β信号通路降低AD中的tau蛋白过度磷酸化[5]。

1.3 抑制神经炎症介质及神经元凋亡 某些炎症介质与AD的发生密切相关。亢涛[6]通过采集50例AD患者与50例健康人群的血清进行检测，发现AD组中血清肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）及白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平明显高于正常组。以上结果可预测出某些炎症介质的检测水平可为临床上诊断AD带来科学依据。

1.4 抑制氧化应激 AD的发生也可能与氧化应激有关。氧化应激水平的增高易使神经元细胞凋亡，进而发生神经系统疾病。超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）为机体内的抗氧化物质，能够促进自由基的清除;丙二醛（Malondialdehyde，MDA）为脂质最终的氧化产物，具有细胞毒性。因此提高SOD和GSH-Px，抑制脂质氧化，对AD的治疗有一定的积极作用。有研究发现阿里红多糖中高低浓度注射后的AD模型，海马区内活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）有所下降，痴呆症状有所缓解[7]。

2 天然药物治疗AD的活性成分

2.1 多糖类 多糖是一类由醛糖或酮糖通过糖苷键连接而成的天然高分子聚合物，具有抗肿瘤、抗衰老、抗炎、抗凝血等药理活性[8-11]，近年来，多糖对AD的治疗作用是天然药物治疗AD的研究热点之一。当归多糖是植物当归提取物中的重要组成部分，Du等[12]通过注入Aβ25-35构造AD模型，采用ELISA方法进行检测，结果发现当归多糖观察组模型的乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）水平有所提高，随后他们检测脑组织中SOD与MDA的活性水平，结果显示观察组小鼠脑组织内MDA活性下降，SOD活性增高，蛋白免疫印迹法检测发现其对AD模型记忆损伤的保护作用可能是通过激活BDNF/TrkB/CREB通路而产生的，以上结果证明当归多糖具有潜在治疗AD的能力。陈华群等[13]向大鼠脑内注射Aβ25-23建立模型，通过水迷宫实验发现红豆杉多糖观察组小鼠的平台滞留时间缩短，随后取各组脑部组织制成切片进行HE染色，结果显示观察组神经细胞损伤较小，表明红豆杉多糖对AD导致的脑损伤具有治疗作用。祝越美等[14]发现黄连多糖浓度与对Aβ肽聚集的抑制程度呈正相关，黄连多糖的浓度越高，其对Aβ聚集的抑制作用越强。此外，近年来的研究表明五味子多糖、白术多糖、延胡索多糖均对AD有较好的疗效[15-17]。含有多糖成分的天然药物还包括灵芝、山茱萸、茯苓、黄芪、党参、当归等。此类天然药物大多具有抗氧化、抗凋亡的作用，具有抗氧化成分的天然药物对于AD治疗具有广泛的前景。

2.2 苯丙素类 苯丙素是天然存在的一类苯环与3个直链碳构成的化合物。高庆等[18]采用在海马区注射Aβ25-35构建模型，将小鼠分为假手术组、模型组、蛇床子素组。在水迷宫实验和谷氨酸（Glutamic Acid，GLU）试剂盒检测中发现蛇床子素组小鼠的逃避潜伏期有所缩短，谷氨酸水平有所下调。Wei等[19]首次采用体内成分分析以及网络目标物理学来研究五味子有效成分对AD的影响，发现五味子木脂素对认知障碍的治疗作用与抑制神经纤维缠结、调节炎症反应等有关。郭笑等[20]发现五味子木脂素对衰老模型小鼠也有一定的疗效，五味子木脂素给药组模型的SOD活性明显增高，记忆和学习功能退化速度明显下降，提示五味子木脂素对AD症状有一定的改善作用。此外紫珠、厚朴、火绒草、白背叶等植物中也含有苯丙素类活性成分。

2.3 黄酮类 黄酮是2个具有酚羟基的苯环通过中央三碳原子相互连结而成的化合物。Uddin和Kabir[21]发现染料木黄酮可以引起自噬激活，消除脑内过度磷酸化的tau蛋白，促进脑内Aβ的降解，对神经细胞起到保护作用。何莹莹等[22]采用注射链脲霉素构建模型，将50只小鼠随机分为：正常对照组、链脲霉素组及高中低浓度丹参酮ⅡA組，水迷宫实验及尼氏染色结果发现丹参酮ⅡA组小鼠的逃避潜伏期明显短于链脲霉素组，且神经元数目也多于链脲霉素组。此外，有学者将淫羊藿的提取物淫羊藿苷作用于小鼠模型中，发现淫羊藿苷能够上调抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，下调促凋亡蛋白（BCL-Associated X，Bax）的表达，抑制神经元凋亡，降低Aβ1-42细胞毒性，达到改善AD模型的学习记忆障碍的作用[23]。近些年，Li等[24]给APP/PS1转基因小鼠腹腔注射灯盏花素，经过水迷宫实验后发现小鼠的学习记忆探索能力增强，通过Western Blotting分析发现小鼠大脑内突触蛋白水平提高，且刚果红染色结果显示注射灯盏花素后的小鼠海马和皮质处老年斑数量减少，表明灯盏花素具有作为治疗AD药物的潜力。黄顺旺[25]发现柿叶总黄酮提取物具有保护PC12细胞，减轻Aβ25-35神经毒性，其抗AD的机制可能与清除自由基有关。此外，显齿蛇葡萄总黄酮、槲皮素、芹菜素等黄酮类天然活性成分也被证实具有抗AD的能力[26-28]。

2.4 生物碱 生物碱是一种含氮的化合物，在天然有机化合物的研究中占有较大比例。加兰他敏是一种乙酰胆碱酯酶（Acetyl Cholinesterase，AChE）可逆性抑制剂，是目前临床上常见的用于缓解AD症状的药物之一。加兰他敏通过抑制胆碱酯酶降解ACh，增加神经突触内ACh的浓度，进而改善患者的病症[29]，因其具有较好的疗效，已成为临床上用于治疗AD的首选药物。但是加兰他敏在治疗初期，患者会有腹痛、腹泻、恶心、呕吐等肠道不良反应[30]。石杉碱甲是从石杉属植物石杉中提取的一种倍半萜生物碱，是一种较强的AChE可逆性抑制剂。它具有增强记忆、保护神经的作用。李然[31]通过临床实验观察到石杉碱甲能够加强神经元兴奋传导，改善患者的学习认知能力。Chen等[32]通过实验发现小檗碱可以通过促进Aβ的清除和减轻tau蛋白过度磷酸化来达到缓解AD模型小鼠的认知衰退。另一方面，龚琼等[33]从三转基因AD乳鼠中分离培养神经元，将其分为3组，除对照组外，其余2组分别加入1 μmol/L小檗碱和10 μmol/L小檗碱，结果显示，小檗碱组的神经凋亡率，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）及促凋亡蛋白（BCL-Associated X，Bax）的表达均有所下降，表明小檗碱对三转基因AD乳鼠具有神经保护作用，其保护能力与小檗碱的含量密切相关。石菖蒲、川芎嗪、吴茱萸等植物提取物中也含有生物碱类成分。

2.5 皂苷类 皂苷存在于多种植物当中，具有保护神经、抗癌、镇静等多种药理活性。人参皂苷主要通过抑制Aβ的生成起到神经保护作用[34]。Zhou等[35]首次采用CSI-MS技术，从分子水平探讨了人参皂苷与Aβ的相互作用，指出人参皂苷Rg1（Ginsenoside Rg1）有望成为治疗AD的新药。Quan等[36]发现Aβ1-42神经元模型经过人参皂苷Rg1作用后过氧化物酶体增殖物活化受体γ（Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ，PPARγ）磷酸化减弱，表明人参皂苷Rg1具有神经保护作用，具有用于治疗AD的潜力。红景天苷对AD也具有相应的疗效。Zhang等[37]发现红景天苷能够降低脑中的Aβ沉积，有望应用到AD的治疗中。此外，Ge等[38]将文冠果皂苷作用于AD模型小鼠，维持3个月后，进行水迷宫实验，结果发现小鼠的记忆能力得到改善，Western Blooting检测显示文冠果壳皂苷能够通过激活BDNF/TrkB通路，增强海马突触结构和功能可塑性达到治疗AD的目的。薯蓣皂苷元大量存在于薯蓣属植物的根茎中。在5XFAD小鼠AD模型中，薯蓣皂苷元可有效的修复因Aβ引起的轴突变性并且能够改善记忆功能[39]。

2.6 萜类 冬凌草甲素属于四环二萜类化合物，具有改善AD模型小鼠海马内的突触丢失和缓解海马内的炎症反应的作用，可作为治疗AD的潜在药物[40]。银杏内酯B为银杏叶的提取物。田新红等[41]發现银杏内酯B能够使AD模型大鼠的逃避潜伏期缩短，改善其痴呆症状。目前研究萜类成分对AD的治疗较少，有待人们进一步的发掘。

2.7 多酚类 白藜芦醇是一种多酚类化合物。李彪等[42]在大鼠海马区注射Aβ1-40构建AD模型，发现白藜芦醇可以减慢Aβ沉积速度，抑制神经细胞凋亡，各剂量组Caspase-3蛋白表达水平明显降低，结果表明白藜芦醇具有抗AD的巨大潜力。樊琪[43]通过硫黄素T荧光和原子力显微镜检测方法，检测出枫叶多糖具有抗氧化性，能够延缓AD发病进程，同时也具有逆转和改善Aβ神经毒性，抑制Aβ聚集的作用。Liu等[44]发现姜黄素能够显著减轻APP/PS1小鼠的空间记忆缺陷，并促进体内和体外胆碱能神经元功能，可通过抑制炎症反应而达到治疗AD的作用。表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）是绿茶中的主要成分，对AD动物模型具有潜在的神经保护作用。Bao等[45]发现EGCG除了抑制小胶质细胞、β淀粉样斑块和炎症介质的激活外，还能改善AD患者的认知缺陷。此外，柚皮素、迷迭香酸、番茄红素等多酚类活性成分在AD模型中也表现出良好的治疗作用[46-48]。

2.8 其他 有研究表明黑水缬草提取物以及姜黄素类似物对AD也有防治作用。王喆等[49]发现黑水缬草提取物可通过干预AD模型小鼠体内的相关代谢通路而抑制Aβ沉积的发生。岑娟等[50]通过水迷宫和Y迷宫实验观察到姜黄素类似物Cur20能够改善痴呆模型小鼠的学习记忆能力，其作用机制与提高痴呆模型小鼠脑组织中的SOD和谷胱甘肽（Glutathione，GSH）的含量有关。Wan等[51]利用生化方法纳米等离子体纤维尖端探针技术发现姜黄素类似物能有效降低Aβ的生成，结果证明姜黄素类似物有望成为治疗AD的潜在药物。

3 小结与展望

AD为目前老年人主要的死亡原因，影响老年人生活的同时也给亲属带来极大的心理压力。有研究表明在未来几十年内AD患者将会翻倍[52]，面对如此严峻的趋势，研发出治愈AD的有效药物刻不容缓。AD的发病机制复杂，与不良反应大、治疗效果不佳的西药相比，天然药物具有多靶点活性、不良反应小等多重优点。但天然药物在AD的治疗过程中仍然存在一些问题，如目前对于寻找抗AD天然药物的范围较小、研究不够深入、缺乏创新性;对于植物中天然成分的提取方法较为单一;AD的治疗效果与临床实验结合不够紧密;天然药物治疗AD的作用机制尚不完善等。这些还需要不断探索和实践，继续深入研究天然产物中具有AD作用的活性成分，发掘出专属性较强的天然药物，使其能够更加有效的治疗AD。

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（2021-01-08收稿 本文编辑：马雪玲）