心房颤动左心耳封堵联合冷冻消融术后器械相关血栓发生及预后研究

赵志宏， 王赛华， 罗 俊， 武英彪， 朱 茜， 方 明， 郇 强， 张小刚， 田 蓓， 顾 薇， 朱珞宁， 宋 湘， 宁忠平

(上海健康医学院附属周浦医院心内科，上海 201318)

心房颤动(简称房颤)是临床常见的心律失常，我国35～44岁年龄段居民心房颤动患病率为0.1%，≥75岁达2.4%；房颤患者脑卒中总体发生比例为17.5%[1]。经导管射频消融及冷冻消融环肺静脉电隔离，均是对有症状的房颤患者维持窦律有效的治疗手段[2]。房颤患者脑卒中高风险评分(CHA2DS2-VASc≥2分)状态下需要长期甚至终身抗凝包括应用华法林及非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs)治疗。房颤缺血性脑卒中高风险患者及/或同时存在出血高风险不能长期接受抗凝治疗方案，存在严重NOACs治疗禁忌症时，这种情况下左心耳封堵(1eft atrial appendage cloure, LAAC)是一个可行的替代抗凝方案[3-4]。LAAC后封堵器械相关性血栓(device-related thrombosis, DRT)的问题是研究讨论的热点问题[5-6]。目前并不知道LAAC联合冷冻消融肺静脉电隔离术后按规范化用药后，发生DRT情况及临床特征及调整治疗疗效及预后，本文就此问题进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2018年1月—2019年6月在上海健康医学院附属周浦医院接受LAAC联合冷冻消融环肺静脉电隔离的非瓣膜性房颤患者130例。所有病例均无房颤导管及冷冻消融病史。LAAC适应证: CHA2DS2-VASc评分≥2分(女性≥3分)，同时具有下列情况之一。(1) 不适合长期规范华法林或NOACs治疗；(2) 长期规范华法林或NOACs治疗基础上仍发生血栓栓塞事件；(3) HAS-BLED评分≥3分。术前3天内接受心脏左心房计算机体层扫描造影成像(computed tomography venography, CTV)及术前经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)检查排除左心耳血栓并评估左心耳解剖。经胸超声心动图测量左心室射血分数，左房CTV测量左房最大前后径，房颤类型根据中国专家共识进行分类[7]。本研究得到上海健康医学院附属周浦医院伦理委员会批准(批号: 2021-C-005),手术患者均签署了知情同意书。

1.2 左心耳封堵术

按经导管LAAC术临床路径专家共识[8]。全身麻醉气管插管，数字减影血管造影(digital substraction angiography, DSA)透视成像指导下进行，术中全程TEE监测。穿刺房间隔成功后，静脉推注普通肝素75～100 IU/kg，选用Watchman塞式封堵器(波士顿科学公司,美国)或LAmbre(先键科技，深圳)盘式封堵器，封堵成功后，复查造影和TEE评估封堵效果: 封堵器位置合适，伞周探及残余漏<3 mm，牵拉稳定，TEE评估封堵器与左心耳、左回旋支、二尖瓣之间的关系，确认对周围结构无影响,缓慢释放封堵器。调整肝素用量，每隔30 min检测活化凝血时间并维持在250～350 s。

1.3 冷冻消融环肺静脉电隔离术

按房颤冷冻消融指南实施[9]，经股静脉置入冠状静脉窦电极导管及临时起搏电极。LAAC后，更换并经15F FlexCath可调弯鞘管推送带有Achieve电极的28 mm二代冷冻球囊(美敦力公司，美国)至左心房。左前斜40°及右前斜30°投影定位肺静脉，依次按照左上、左下、右上及右下肺静脉的顺序将Achieve电极送入靶肺静脉，实时记录肺静脉电位，调整冷冻球囊完全封堵肺静脉口后行冷冻消融，冷冻左侧肺静脉时，临时起搏电极60次/min备用起搏，冷冻右侧肺静脉时，临时起搏电极放置在上腔静脉至右锁骨下静脉附近30次/min起搏监测膈神经。消融终点为肺静脉电隔离，环肺静脉电隔离时间<60 s作为肺静脉电位永久隔离指标，术后为房颤患者，静脉注射胺碘酮150 mg后，100 J直流电复律，恢复窦律。

1.4 抗凝及抗血小板方案

所有病例术后采用华法林(INR2～3)或NOACs(达比加群酯110 mg，每日2次或利伐沙班10 mg，每日1次)抗凝，不能耐受或抗凝禁忌时，阿司匹林100 mg(每日1次)及硫酸氢氯吡格雷75 mg(每日1次)双联抗血小板方案。2～3个月后TEE复查无DRT时，改为双联抗血小板治疗方案，3～6个月后改为阿司匹林100 mg(每日1次)或硫酸氢氯吡格雷75 mg(每日1次)。TEE复查诊断DRT时继续抗凝方案，3～6个月后TEE复查血栓消失或机化后改为抗血小板方案，长期口服，如不能耐受，改为阿司匹林100 mg(每日1次)或硫酸氢氯吡格雷75 mg(每日1次)。

1.5 术后管理和随访

所有病例术后3个月内选用Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物，术后2～3个月临床评估和TEE复查，术后6、12个月经胸超声心动图检查。记录所有不良事件，包括房颤复发，出血并发症、轻微或致残缺血性脑卒中，短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks, TIA)及血栓栓塞事件。术后3个月空白期后，持续时间超过30 s的心房扑动、房颤为房颤复发，分别在6、12个月进行结果分析。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 患者一般资料

本研究TEE诊断7例DRT，其基线特征见表1。病例平均年龄(73.5±6.9)岁；男性5例(占55.5%)；与对照组比较，DRT患者术前一般状况无显著异常。

表1 DRT组与对照组术前临床资料比较

续表

2.2 DRT病例特点、治疗及预后

所有病例均完成至少12个月随访，中位数随访时间为16(12，21)个月，平均(4±1)次。随访期4例(占3.1%)死亡，死因分别为心力衰竭，恶性肿瘤，慢性阻塞性肺疾病，大面积脑梗死。90例(占69%)患者完成TEE复查病例，植入Watchman 74例、LAmbre 16例，均显示出完全或满意的LAAC状态。TEE诊断DRT病例7例，5例植入Watchman，2例植入LAmbre。调整抗凝方案及预后见表2，TEE确诊的代表性DRT见图1。随访期间，1例术后5个月消化道出血，2例发生TIA，均为窦性心律。

表2 房颤LAAC联合冷冻消融环肺静脉电隔离术后DRT病例特点及调整治疗预后表

图1 LAAC联合冷冻消融环肺静脉电隔离术后TEE复查确诊的DRT类型Fig.1 Different manifestations of DRT confirmed by TEE after LAAC with cryoablationA: 封堵伞内皮化(红色箭头)；B: 封堵伞面微小血栓，局部毛糙(红色箭头)；C: 封堵伞面上侧偏前絮样低回声团块(红色箭头)，随心动周期摆动；D: 封堵伞面附着的低回声团块(红色箭头)

3 讨 论

房颤是最常见的心律失常，死亡风险高、致残率高。中国房颤横断面调查显示，35岁及以上人群中房颤患病率为0.71%，75岁及以上人群中患病率为2.4%[10]。房颤患者治疗目标包括恢复并尽可能长期维持窦性心律，减轻房颤发作时心悸等症状，预防心功能不全发生；长期抗凝包括华法林及NOACs减少为降低缺血性脑卒中风险而增加的出血事件[11]。心房颤动合并慢性肾脏病患者行LAAC安全有效[12]。房颤消融目前射频消融以环肺静脉电隔离为主，占总体消融量的65.1%，围术期缺血性脑卒中发生率为0.4%，出血性脑卒中发生率为0.1%[13]。房颤患者能恢复并长期维持窦律是最理想的目标，但目前抗心律失常药物联合导管消融或球囊冷冻消融治疗，对房颤患者消融后长期维持窦律有效率有限[14]。房颤二代球囊冷冻消融对阵发性房颤12个月窦律维持率为66%～79%[15]；持续时间<6个月的持续性房颤12个月维持窦律为54.8%[16]，房颤患者伴缺血性脑卒中高风险时积极抗凝方案，即使消融后较长时间维持窦性心律也不建议停止抗凝治疗，故显著增加出血风险[2]。左心耳具有左房舒缩缓冲调节左房压力的功能，也有神经内分泌调节功能，也参与房性心律失常特别是房颤的发生和维持，更是左房内最易发生血栓部位，导致缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作。房颤球囊冷冻消融本身不易发生左房血栓及诱发脑卒中[17]；缺血性脑卒中和出血高危阵发和持续非瓣膜性房颤患者中，LAAC是有效和安全的药物抗凝替代方案[18-19]；房颤LAAC联合消融手术安全性和有效性已经得到证实[20]。症状性、非瓣膜性房颤患者，LAAC联合导管消融的一站式治疗具有良好的可行性和围手术期安全性[21]。中国LAAC临床上最早从2013年开始[22]，LAAC后相关DRT问题，国内逐渐开始关注[23]，LAAC联合二代球囊冷冻消融术后DRT发生率尚无报道[24]，具体状况需进一步深入认识[25]。左房血栓是房颤球囊冷冻消融禁忌证，房颤球囊冷冻消融术后常规NOACs≥2个月，CHA2DS2-VASc评分高者建议继续抗凝方案，与消融术是否成功无关[14]。房颤NOACs联合消融术建议抗凝2～3个月后，改为阿司匹林联合氯吡格雷继续服用至6个月，然后长期服用阿司匹林[3]。

CHA2DS2-VASc高评分者LAAC术后，DRT的发生及减少脑卒中事件，中远期效果是关注的问题有待于进一步深入。荟萃分析研究表明，左心耳封堵术后DRT发生率2%～7.2%[26]，平均3.9%[27-28]。代表性研究如: PROTECT-AF研究表明DRT发生率为4.2%(20/478例患者)，其中3例检测出之前发生脑卒中，DRT相关的脑卒中年发生率0.3%[29]；法国房颤左心耳封堵登记研究(NCT03279406)纳入CHA2DS2-VASc高评分的469病例，平均随诊时间(13±13)个月，72.3%至少TEE复查一次，DRT年发生率7.2%。高龄和脑卒中病史是DRT发生主要预测因素，双联抗血小板方案和出院时口服抗凝药物是预防DRT主要预测因素，DRT和血管性疾病是预测缺血性中风和TIA的独立预测因素[30]。Watchman封堵器相关的DRT发生与患者体质包括女性，肾功能不全，口服抗凝药物使用不够，CHA2DS2-VASc高评分，及封堵器植入过深致封堵伞表面形成的空间易发生DRT有关[31]。LAAC术后，2～3个月内使用口服抗凝药物较只用抗血小板药物，显著预防DRT的发生[28]。LAAC术仅口服抗血小板药物2～4年后也有因DRT诱发急性缺血性脑卒中发生报道[32-33]。

本研究首次报道脑卒中和出血评分高分房颤患者，LAAC联合二代球囊冷冻消融术后DRT情况。本研究有两个主要发现，房颤患者LAAC联合球囊冷冻消融术后，3个月TEE复查明确DRT发生率5.8%；4例DRT明确诊断依据是TEE发现的封堵伞相关的低回声团块，需继续抗凝干预；3例封堵伞面微小血栓，局部毛糙考虑细小血栓形成，也可能是不完全血栓痕迹及部分内皮化，对此本研究中仍然诊断DRT，继续抗凝方案，但不是一定需要。病例分析结果强烈提示，所有行LAAC联合球囊冷冻消融的房颤患者术后均应抗凝方案及行TEE复查，如诊断DRT需继续抗凝干预，3～6个月后复查TEE，DRT消失或机化长期双联抗血小板药物方案，尽管目前没有推荐[34]。LAAC联合球囊冷冻消融术患者均需密切长期随诊，定期心脏超声心动图检查，本研究中7例DRT病例，2例发生TIA，也提示术后出现泛血管缺血性事件应积极考虑TEE复查，有效调整抗栓方案。

由于本研究为回顾性、单中心研究，入选完成TEE随访患者比例占所有病例的69%，DRT的实际发生率可能与实际情况有出入；尽管所有患者均有电话及门诊随诊，但患者一些情况如房颤，无症状脑卒中等情况评估精确性不够。随着更多的病例进一步随访研究，可能会更明确房颤LAAC联合球囊冷冻消融术后DRT的发生情况，进一步指导临床工作。