OEM项目——扑热息痛布洛芬片的转移之路

高潇

（以岭万洲国际制药有限公司，河北石家庄 050000）

0.引言

扑热息痛白色结晶粉末，从乙醇中得棱柱体结晶。熔点169℃～171℃。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味、味苦。为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，仅对轻、中度疼痛有效，本品无明显抗炎作用。

布洛芬为白色结晶性粉末，熔点74.5℃～77.5℃，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。为芳香族有机酸，与碱及碱性物质易反应。布洛芬是解热镇痛药，主要用于扭挫伤、劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎的作用。布洛芬物料存在密度低、流动性差、可压性差的特殊性质。布洛芬熔点低与辅料混合后易产生低共熔现象，在大生产过程中易导致熔化、粘冲。

1.原工艺转移过程及结果

转移初期按照原工艺中试共进行5批。中试结果布洛芬含量低且不均匀，为解决该问题做了以下调整：

以上中试生产未能解决布洛芬含量低且不匀的问题如表1所示。因中试原辅料用量大，停止中试改为小试研究优化工艺查找原因。以下是小试的试验情况及调整思路如表2所示。

除以上小试批生产所采取的各种措施，也尝试使用其他厂家布洛芬原料生产，都未能解决布洛芬含量异常的问题。在原工艺的2批小试中曾对流化床内壁和抖袋上的细粉进行过收集并检测（吸附在内壁上，无法正常收集的细粉，用毛刷收集）结果显示布洛芬含量极高。混合后颗粒现象显示，布洛芬不易成粒，游离状态较多，参与制粒后布洛芬静电现象明显，吸附于聚乙烯袋内壁上较多。

依据原工艺生产批次现象及检测结果看，按照原工艺生产，颗粒中扑热息痛含量正常，布洛芬含量无法达到标准且不均匀，压片后扑热息痛含量正常，布洛芬含量有较颗粒含量继续降低的趋势。因此，尝试优化工艺来解决布洛芬含量问题。

2.工艺变更后转移过程及结果

经过各方面评估最终确定布洛芬外加工艺。工艺变更后的小试生产详情如表3所示。

表3 工艺变更小试批次汇总表

工艺变更小试试验成功后进行了3批中试生产，该3批中试使用相同设备，相同工艺。以下是3批中试结果如表4所示。

表4 工艺变更中试批次检测数据汇总表

在中试批的基础上进行了与注册批同批量的放大生产，之后又顺利完成了3批注册批的生产，优化批生产过程中含量检测结果正常，素片压片过程中出现粘冲和硬度超上限现象。在后续的注册批生产过程中进行了工艺调整解决了以上问题，注册批3批生产顺利完成。以下是注册批的结果如表5所示。

表5 注册批检测数据汇总表

由以上结果来看，工艺变更后工艺稳定，验证结果符合要求，注册工作顺利展开。

3.商业化扩批之路

之后的商业化生产批量在原注册批基础上扩大10倍，总混合需在5000L混合罐进行。为确保布洛芬能混合均匀，对混合工艺进行了细化，设计了预混合步骤，规定了加料顺序、投料量和投料细节。

混合后5000L混合罐中取样检测颗粒混合均匀。混合结束后颗粒由5000L混合罐出料至3个1500L储料罐中，出料后布洛芬含量不合格。对生产过程进行分析，出料时，因出料口与1500L混合罐进料口密封不严，为避免粉尘过大出料缓慢，整批物料出料时长1h。出料口与储罐底部距离约2m，在缓慢出料过程中，外加布洛芬可能发生了分层。对3个1500L混合罐中颗粒进行混合均匀性检测证实了以上推理的正确性，3个1500L储料罐中颗粒含量检测RSD均不符合要求。

该项目注册工作已完成，商业化扩批因下料问题无法解决，转移工作面临失败，之前的所有工作被视为徒劳。在莫大的压力下，联系到混合设备厂家，对具体问题进行了详细说明，希望能够通过设备改进解决下料问题。在双方的共同努力下，研发了一款与5000L混合机配套的下料备件，理论上该备件对解决下料分层问题会有帮助。下料备件原理图如图1所示。

图1 下料备件原理图

备件制作完成后对原OOS批颗粒重新混合后使用下料器出料至3个1500L储料罐中，分别对5000L混合罐和3个储料罐进行混合均匀度及颗粒含量检测，检测结果均符合要求。实验结果表明，颗粒混合均匀，下料后颗粒均匀，该下料备件可行。增加下料备件后，不仅消除了粉尘，下料时间也大幅缩短，颗粒含量均匀性与出料前一致。

随后对整批颗粒进行了压片，考察压片过程对颗粒均匀性的影响。选取压片时间最长的1个储料罐，对其整个压片过程左右出料口交替取样，共取样21个点，每点3片检测剂量均匀性（CU）。结果显示CU检测结果合格，压片过程稳定。

试验批结束后，开始了扑热息痛布洛芬片的第一批扩批验证批生产，验证过程中对混合后颗粒进行了补充验证，对出料后3个混合罐中颗粒进行了颗粒混合均匀性检测，检测结果再次证实出料备件对该产品的适用性。三批扩批验证批结果显示，扩批验证工艺稳定，所有检测结果均符合要求。

4.结论

从扑热息痛布洛芬片项目转移过程看，布洛芬原料参与制粒后并不成粒，静电现象增强，易吸附在设备内表面。混合时外加避免了生产过程中的损失和湿热环境对原料的影响，不但解决了含量问题对该项目的稳定性也无不良影响。

以上是对布洛芬原料性质的一些研究和混合出料分层问题的解决方法，希望对其他同行在制剂生产及研发工作中能有所帮助。