原发灶不明的腹股沟转移性癌1例报道

靳永杰 许征国 于小伟 仝 欣

上海市嘉定区中医医院肿瘤科，上海 201800

原发灶不明的转移性癌（carcinoma of unknown primary，CUP）是一类病理学已明确为转移癌但通过目前完善的诊断方法仍无法明确原发灶的恶性肿瘤，其产生原因[1]目前尚不清楚，可能与原发灶过小且生长缓慢、微小原发灶由于免疫等原因发生消退但转移灶继续生长等因素有关。CUP的发病率占所有恶性肿瘤的3%～5%[2]，这类异质性强的恶性肿瘤具有侵袭性强、转移性快、转移方式不可预知等临床特征[3]。CUP的治疗缺乏临床大数据支持及循证学依据，因原发灶不明，多数患者接受转移灶局部治疗和/或全身经验性化疗，其中约80%的患者预后不良，平均总生存时间只有6～9个月[4-7]。本研究报道1例原发灶不明的腹股沟转移性癌诊治经过，目前患者发现转移灶至今15个月，预计生存时间半年以上，总生存期预计21个月。

1 病例报告

1.1 病史体征

患者曹某，女，77岁，因“下肢水肿2月余，发现转移性腺癌1月”于2020年7月31日至上海市嘉定区中医医院门诊求治，后收入病房。患者2020年5月无明显诱因下出现双下肢浮肿并逐渐加重，下肢浮肿以左侧明显，当时无发热恶寒，无咳嗽咯痰，无腹痛腹胀腹泻，2020年7月就诊于南通市海门区人民医院，行颈部+全腹部CT，提示：1.口咽及咽喉软组织增厚伴相应管腔狭窄，左颈动脉旁间隙，颈根部、锁骨上下区多发肿大淋巴结。2.腹膜后多发肿大淋巴结，部分融合；两侧腹股沟区及盆腔多发肿大淋巴结。入院症见：乏力，偶头晕，胃纳差，二便通畅，夜寐欠佳，左腹股沟肿块进行性增大伴左下肢浮肿明显。查体：全身多处浅表淋巴结及扪及肿大，左颈部及锁骨上可触及肿大淋巴结约 2 cm×3 cm、3 cm×5 cm大小，左腹股沟可触及肿块约6 cm×7 cm大小，右侧腹股沟可触及肿大淋巴结约2 cm×3 cm大小，质硬，活动差；双肺呼吸音清，两肺未闻及干湿啰音，心率78次/min，律不齐，左下肢中度水肿。既往史：有高血压病史10余年，最高血压 160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平时口服坎地沙坦酯片1片，1次/d，口服控制血压；有冠心病、房颤病史数年，平素口服稳心颗粒，麝香保心丸；既往行胆囊切除术；生育史2-0-0-2；否认家族遗传病及恶性肿瘤史。

1.2 病理及免疫组化

患者于南通市海门区人民医院行左腹股沟肿块活检，病理示（2020年7月23日）左腹股沟淋巴结：检获转移性低分化腺癌组织。结合免疫组化，符合消化道起源。免疫组化：CK7（+/-局 部）、CK20（+）、CK5/6（-）、Ki67（40%）、CEA（+）、CDX-2（+/-）、CA12-5（-）、CA19-9（+ 部分）、TTF-1（-）。2020年8月12日活检组织切片送上海复旦大学附属肿瘤医院行病理会诊结果回示（2020年8月28日）：转移性低分化癌，建议查泌尿道、消化道、女性生殖系统。免疫组化：HER2（0）、P40-、Mammaglobin-、CK5/6-、GATA3-、GCDFP15-、ER-、P63-、WT1-、SATB2-、TTF-1-、PAX8-、P16+、CDX2+、CK7+、AE1/AE3+；必要时可加做组织起源基因检测。

1.3 其他临床检查

肿瘤标志物（2020年8月1日）：AFP 1.7 ng/ml；CEA 3.9 ng/ml；CA-199 12.64 U/ml；CA-125 23.8 U/ml；SCC 0.9 ng/ml；NSE 12.9 μg/ml；CA724 57.50 U/ml；CA--211 11.6 ng/ml；CA-153 8.3 U/ml；CA50 5.08 U/ml；CA242 9.18 U/ml；盆部MR增强（2020年8月3日）：盆腔内子宫左后方异常信号（大小约34 mm×30 mm×35 mm）；左大腿上段内侧皮下偏囊性占位，结合病史，考虑腹股沟淋巴结继发恶性肿瘤，内变性坏死（大小约51 mm×46 mm×57 mm）。两侧腹股沟多发肿大淋巴结。肠镜（2020年8月7日）：慢性结肠炎；横结肠黏膜下脂肪瘤？胃镜（2020年8月11日）：1.食管裂孔疝；2.慢性浅表—萎缩性胃炎伴糜烂。病理（2020年8月14日）：（胃窦）慢性萎缩性胃炎。PET/CT（2020年9月9日，复旦大学附属肿瘤医院）：左侧腹股沟淋巴结转移性活检术后，局部包裹性积液；左下颈、锁骨上、腋下、右侧膈脚后、腹膜后、两侧髂血管旁及腹股沟多发肿大淋巴结，FDG代谢增高，均考虑为转移；L5椎体M不除外。

2 治疗过程

因患者体力差不愿至上海市区来回奔波，后一直于上海市嘉定区中医医院（我院）序贯治疗。根据病情，患者原发灶不明，病理提示：转移性低分化腺癌组织，pTxNxM1，Ⅳ期。患者身高159 cm，体重78 kg，体表面积：1.88 m2。患者及家属化疗意愿强烈，经讨论后决定选用对泌尿道、消化道、女性生殖系统均敏感的TP化疗方案，因患者76岁，既往有心脏病、慢性房颤、心功能不全病史，酌情减量，2020年 9月 11日、2020年 10月 2日行第 1、2疗程TP方案化疗（紫杉醇210 mg ivgtt d1+顺铂40 mg静滴d1～d3，q3w）。2个疗程后评估，病情为PD，考虑化疗失败。为求个体化及精准治疗，后行化疗药物敏感性监测结果回示（迪安诊断，申请号：100112624532）FOLFOX方案疗效较好且副作用小。2020年 10月 29日、2020年 11月 14日、2020年11月28日、2020年12月12日、2021年1月9日、2020 年 8 月 3 日予第 3、4、5、6、7、8 疗程姑息化疗，方案FOLFOX方案（奥沙利铂150 mg静滴d1+亚叶酸钙600 mg，ivgtt d1+氟尿嘧啶740 mg iv d1+氟尿嘧啶4000 mg泵入持续48 h，q2w）。2021年2月因春节患者要求回乡，拒绝继续静脉化疗，予替吉奥单药口服化疗2疗程药物带回（替吉奥60 mg bid口服d1～d14，q3w）。2021年3月10日来院经评估，患者肿瘤SD，后予替吉奥单药维持至今，我院末次住院评估及配药时间2021年6月15日。后回当地继续巩固治疗，最新评估时间2021年9月23日（南通市海门区人民医院），患者肿瘤SD。治疗前及治疗过程中有图片为证，见图1～4。

图1 拍摄于2020年9月10日治疗前，左腹股沟肿块，大小约60 mm×50 mm

图2 拍摄于2020年9月10日治疗前，左锁骨上肿块，大小约50 mm×30 mm

图3 拍摄于2021年6月6日治疗中，左腹股沟肿块溃破流脓

3 讨论

随着科学技术的不断进步，肿瘤精准治疗理念的贯彻及大数据平台的支持，针对CUP的研究越来越深入。CUP组织学上强烈表明为转移的恶性肿瘤，尽管在检查时有充分的全身评估，但原发性病变仍不明确；在男性和女性中有相似的发病率，平均诊断年龄为60岁[1]。美国最新研究数据显示[8]，CUP以中高分化腺癌（51.3%）、低分化腺癌（23.2%）为主，鳞状细胞癌（12.5%），同一组织学类型的转移癌中CUP的比例为中高分化腺癌、鳞状细胞癌、低分化腺癌12%～15%，恶性神经内分泌癌、未分化癌41%～46%。

针对CUP的诊断，首要是完整详细的临床病史采集，重点是既往疾病如退行性病变、既往肿瘤手术史、肿瘤相关家族史等。体格检查应全面，专科检查必不可少，特别是全身浅表淋巴结触诊。针对重点怀疑部位，应进一步行女性的乳房检查、男性前列腺检查，必要时直肠指检。临床辅助检查如肿瘤标志物应全面，其中某些升高可对寻找原发灶具有提示作用，但多数肿瘤标志物敏感度和特异度不够[9-10]，参考意义有限。增强CT、MRI检查作为首选影像学排查，PET/CT可行全身排查，具有较高的敏感度和特异度[11]，但对微小病灶及活性低的病灶不易查出。对怀疑的消化道肿瘤患者，胃镜及肠镜检查必不可少，而且对可疑病灶还能进行活检检查。对于怀疑头颈部及鼻咽部肿瘤可行针对性鼻咽镜或喉镜检查。组织学活检病理及免疫组化检查是目前CUP诊断的最主要方法[12]，进一步的基因表达谱分析、组织起源基因检测是目前前沿的、敏感度和特异度较高的新手段。既往研究表明[13]转移灶恶性肿瘤的基因表达保留了更多原发灶组织的基因特性，原发灶与转移灶基因表达谱存在明显差异。复旦大学附属肿瘤医院病理科团队利用数学模型鉴定出154个分子特征可作为针对CUP原发灶判定的依据，总准确率高达92%[14]；Shen等[15]近期研究结果通过整合不同平台公开测序数据，开发一套新型算法进行CUP原发灶判定，并结合实际临床样本验证，总准确率高达96%；证实这一新手段可为CUP寻找原发灶提供高度精准的帮助。

针对CUP的治疗，目前应仍以化疗为主要治疗手段[16]，近年来，靶向治疗、免疫治疗相关研究也逐渐增多，也为CUP的治疗带来新的思路。临床上往往采用经验性化疗，但缺乏循证学依据。在基因表达谱指导下行器官特异性精准化疗，是目前研究的前沿，但统计学结果差异很大，部分研究结果[17-18]提示器官特异性化疗优于经验性化疗，但又有部分研究结果[19-20]显示，特异性化疗效果并未超过经验性化疗。因此未来仍需要更大样本、更高质量的研究来进一步明确基因表达谱指导下行器官特异性精准化疗的临床价值。近年来，靶向治疗的研究和应用取得突破性进展，随着CUP突变基因谱的不断揭示，靶向治疗有望成为针对CUP治疗的重要手段之一[21-22]。近年来，免疫治疗也是针对包括CUP在内恶性肿瘤治疗的热点方向，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的免疫治疗，有病例报道在CUP治疗中取得良好治疗反应[23-24]，免疫治疗将是针对CUP患者未来的选择之一。

CUP的诊断和治疗目前仍然是临床上的难点，由于缺乏循证学依据，目前仍主要依赖于临床医师的经验性治疗，多数患者预后不良，平均总生存期只有6～9个月[6]。本例患者是1例因腹股沟肿块发现并确诊的腹股沟转移性原发灶不明恶性肿瘤，虽然进行了全面的检查，包括病理学活检、免疫组化、胃镜、肠镜、PET/CT、头颅及盆腔MRI等检查，仍未找到原发灶。诊断过程中，活检组织切片送上海复旦大学附属肿瘤医院行病理会诊后，建议可加做组织起源基因检测，家属及患者拒绝，笔者询问后得知是家庭经济原因，这也是CUP诊断中应用基因表达谱分析的制约因素，限制其广泛应用和开展。建议以后针对此类患者，经济状况允许情况下，强烈建议行组织起源基因检测，以便进行更好的个体化、精准化的治疗。

治疗过程中，患者及家属求治积极性高，化疗意愿强烈，结合病理结果提示原发灶可能来源于消化道、泌尿道、生殖道，采用针对性的广谱化疗方案，前2次化疗选用TP方案化疗；后评估肿瘤未得到控制，化疗失败，结合化疗药物敏感性结果，选用方案疗效较好且副作用小FOLFOX方案6个疗程，后因肿瘤得到控制，未明显进展，加之患者行8疗程静脉化疗后副作用大，手足麻木明显，拒绝进一步静脉化疗，后2021年2月至今改用替吉奥单药口服化疗至今病情稳定。患者发现转移灶至今已经15个月，预计生存时间半年以上，总生存期预计21个月，远远大于平均总生存期6～9个月。

本例患者诊断及治疗过程坎坷，结合最新诊疗手段，突出个体化及精准化治疗理念，目前取得较好疗效，治疗中有经验也有不足，以供参考。