外周血hsCRP及影像学检查对轻型急性缺血性卒中患者一年内复发风险的预测价值分析

赵晓慧，杜青，顾宝东

(1.南京中医药大学连云港附属医院 检验科，江苏 连云港 222000；2.南京中医药大学连云港附属医院 脑病科，江苏 连云港 222000)

卒中已成为我国第一大致死病因，其中约80%为缺血性卒中，而轻型卒中更是占到了所有缺血性卒中的近一半[1-3]。轻型卒中由于起病时症状轻微而常被忽视，但这部分患者约25%预后不良[4]，病程中可出现脑梗死再发或加重。因此根据临床资料对轻型卒中的复发风险因素进行筛查，建立预后风险模型，对高危人群采取强化干预措施，减少疾病复发具有重要意义。本研究回顾了PLoS One上公开发表的来自中国颅内动脉粥样硬化研究(ICAS)中的非心源性栓塞缺血性轻型卒中患者的临床数据，参考前期研究报道的危险因素[5]，建立轻型卒中患者复发风险的列线图预测模型，为指导治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究对象来自ICAS中的非心源性栓塞缺血性轻型卒中患者，实际纳入了具有完整生化数据及影像学的轻型卒中患者502例，男362例，女140例，年龄31～80岁，平均(60.7±11.7)岁。纳入标准：(1)经头颅磁共振成像(MRI)弥散加权相(DWI)证实的急性脑梗死；(2)发病时间在7 d以内；(3)年龄18～80岁之间。排除标准：(1)美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分>3分；(2)具有心源性栓塞的危险因素(包括房颤、瓣膜性心脏病、心脏瓣膜置换等)；(3)未进行相关实验室生化检测；(4)未进行头颅MRI检查；(5)接受血管内介入治疗或接受动静脉内溶栓治疗。

1.2 相关诊断定义标准

轻型卒中诊断定义为入院时NIHSS得分≤3分[3]。复发性脑梗死定义为新发的持续超过24 h的局灶性神经功能缺损，且经头颅CT或MRI证实。复发性短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)被定义为由于脑或视网膜缺血而持续<24 h的新局灶性神经功能缺损。分水岭梗死定义为相邻两条动脉供血区边缘带局限性缺血造成的梗死。

1.3 方法

入院后收集患者一般基线资料，包括年龄、性别、既往病史、体格检查、实验室超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)及影像学检查。所有患者均接受了详细的影像学评估，包括头颅磁共振(MR)平扫、MRA或对比增强MRA，使用3D TOF MRA或CEMRA检查颅内血管，测量使用Wiha DigiMax数字卡尺(德国)进行，0～100 mm的分辨率为0.01～0.03 mm。根据血管狭窄的严重程度将责任动脉分为4组：<50%狭窄或无狭窄、50%至69%狭窄、70%至99%狭窄以及闭塞组，责任动脉严重狭窄定义为血管狭窄≥70%或闭塞。颅内动脉狭窄定义为颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1/M2段、椎动脉颅内段及基底动脉狭窄≥50%或闭塞。多发性急性脑梗死定义为头颅DWI≥2处高信号的独立病灶。

1.4 病情评估及随访

(1)评估患者的临床、生化和影像学信息，例如年龄、性别、既往史、抗栓治疗情况、hsCRP、梗死病变的形态分布以及脑动脉的狭窄程度。(2)分析相关因素对1年内研究终点事件的影响，终点事件为复发性缺血性卒中(包括复发脑梗死及TIA)。(3)对所有纳入患者进行为期1年的随访。

1.5 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行描述性统计。连续性资料若符合正态分布用均数±标准差表示，非正态分布则以中位数(四分位间距)表示，分类变量以数值(百分比)表示。用独立样本t检验、Mann-WhitneyU或χ2检验对患者的基线情况进行单因素分析。对单因素分析差异性P<0.1的变量进行多因素分析。通过多因素Cox回归分析入选变量与终点事件的相关性，计算出各变量的风险比(HR)和95%可信区间(95%CI)，将多因素回归中P<0.05的变量及预先设置变量纳入最终预测模型。采用R3.6.3软件，应用rms程序包建立列线图并进行内部验证，应用SurvivalROC程序包作受试者工作特征(ROC)曲线。通过区分度和校准度来评估模型整体预测能力，ROC曲线的AUC大小来评估列线图模型的预测准确性，使用校准图对模型进行校准分析，拟合终点事件预测发生概率与实际发生率，良好的模型预测曲线应与45°对角线具有较好的一致性。

2 结 果

共33例(6.5%)患者在1年内出现了复发性缺血性脑梗死或TIA，有13例患者在3 d内发生了终点事件，21例患者在1周内发生终点事件，29例患者在1个月内发生终点事件。

2.1 轻型卒中复发缺血性卒中单因素分析

在单因素分析中(表1)，与未复发组的患者相比，复发组患者入院时的hsCRP水平≥3 mg·L-1的比例更高[21(63.6%)vs188(40.1%)，P=0.008]，NIHSS评分中位数较低[0(0～2.0)vs2.0(1.0～3.0)，P=0.001]，有冠心病病史比例较高[6(18.2%)vs38(8.1%)，P=0.097]，1年时服用抗栓药物治疗的比例较低[17(51.5%)vs323(68.9%)，P=0.039]。此外复发组患者头颅MRI发生多发性梗死[22(66.7%)vs178(38.0%),P=0.001]、分水岭梗死[16(48.5%)vs129(27.5%)，P=0.01]、责任动脉严重狭窄[26(78.8%)vs218(46.5%),P<0.001]、颅内动脉多发狭窄[11(33.3%)vs63(13.4%),P<0.05]的比例更高。

表1 轻型卒中1年内缺血性卒中复发的单因素分析[M(IQR)]

2.2 轻型卒中复发缺血性卒中的多因素分析

在对冠心病病史、多发性脑梗死、分水岭梗死、责任动脉严重狭窄及传统危险因素年龄进行调整后，多因素Cox回归分析(表2)显示入院时hsCRP(HR2.686，95%CI：1.302～5.542)、颅内动脉多发狭窄(HR2.813,95%CI：1.112～7.119)、NIHSS评分(HR0.513，95%CI：0.360～0.732)、发病1年时抗栓治疗(HR0.403，95%CI：0.199～0.817)为轻型卒中1年内复发性缺血性脑梗死或TIA的独立危险因素。

表2 轻型卒中1年内缺血性卒中复发的多因素分析

2.3 轻型卒中复发缺血性卒中的列线图预测模型

基于入院时hsCRP水平、是否存在颅内动脉多发狭窄、NIHSS评分、发病1年时是否抗栓治疗及传统危险因素年龄，建立轻型卒中复发性缺血性卒中的列线图预测模型(图1)，预测模型C指数为0.791(95%CI：0.723～0.858)，使用ROC曲线对模型区分度进行分析(图2)，30 d、1年时的AUC分别为0.806、0.799具有较好的区分度，同时对模型进行内部验证，校准图显示与理想参考虚线拟合较好(图3)。

在某一危险因素取值位置向上画一条直线，在Points轴上得到对应的特定分值(分值范围为0～100)，将各因素对应的评分数值相加得到一个总评分，然后将总评分投影到最下面的概率尺上(范围从0～100%)，最终得到患者的复发概率。列线图的总得分越高，复发的可能性越高，总得分越低，复发的可能性越低图1 预测轻型卒中复发缺血性卒中的列线图

图2 列线图模型预测轻型卒中30 d及1年内复发缺血性卒中的ROC曲线

对模型进行内部验证，校准图显示实测曲线与理想参考虚线基本在一条直线上，拟合较好图3 列线图模型预测轻型卒中复发缺血性卒中的校准图

3 讨 论

关于脑梗死患者复发的危险因素分析的报道较多，往往分析仅限于生化指标或影像学特征，未能将生化指标及影像学信息有效结合，针对轻型卒中的复发风险模型研究较少。本研究参考既往报道的关于轻型卒中复发及脑梗死不良预后的危险因素[6-7]，对临床常见生化及影像学指标进行整合，结果显示入院时高水平hsCRP、颅内动脉多发狭窄、较低的NIHSS评分、发病1年时无抗栓治疗是轻型卒中1年内复发缺血性卒中的独立危险因素。

本研究中6.5%患者在1年内出现了缺血性卒中复发，且大部分出现在发病1周内，与既往文献报道[8-10]相似，提示在发病早期血栓仍处于不稳定状态，容易再次出现缺血性事件。在调整各项因素之后，入院时较低的NIHSS评分仍与卒中复发有关，可能与发病早期病情未达到高峰有关。特别是合并颅内动脉粥样硬化狭窄的患者，这些患者常表现为TIA，但影像学已有明显病灶，后期卒中再发风险高。基于CHANCE研究人群的分析显示，多发性颅内动脉狭窄是轻型卒中和TIA患者90 d内卒中复发的独立危险因素，复发风险是无颅内动脉狭窄患者的3倍[11]，本研究结果与之基本一致。颅内动脉多发性狭窄造成供血区的低灌注，影像学上常表现为多发性脑梗死或分水岭梗死，具有一定的因果关系，这也解释了多发性梗死、分水岭梗死在多因素分析中未能纳入的原因。因此在发病早期，对于低NIHSS评分特别是合并颅内动脉狭窄患者需引起高度重视。

近期欧洲高血压协会血管结构与功能研究工作组和动脉结构生理学研究协会发表声明指出，动脉粥样硬化主要是一种炎症性疾病，炎症可严重破坏动脉生理结构及功能，同时促进动脉硬化和动脉粥样硬化[12]。hsCRP是动脉粥样硬化发生、发展的促进因子，可以结合脂蛋白并激活经典的补体激活途径，直接激活静息的血管内皮细胞，介导内皮细胞中白细胞的移动、吸附和渗出，并形成不稳定的斑块、斑块溃疡和血栓形成，从而导致缺血性中风[13]。研究表明hsCRP是颅内动脉狭窄、不稳定斑块的危险因素[14]，在脑梗死急性期明显升高，与脑梗死不良预后有关[15-16]。本研究也证实了hsCRP是轻型卒中复发缺血性卒中的危险因素，急性期高水平的hsCRP与高复发风险相关。

尽早使用药物干预能显著降低70%～80%卒中复发风险[17-18]，这主要受益于阿司匹林的使用，且TIA和轻型卒中患者获益更大[19]，特别是在发病早期的双抗治疗进一步扩大了获益。两项氯比格雷联合阿司匹林在TIA和轻型卒中人群的临床研究表明，与单用阿司匹林相比，双抗治疗进一步减少了25%～32%早期复发风险[9-10]。近期的THALES研究也证实了替格瑞洛联合阿司匹林相较单用阿司匹林，降低了TIA及轻型卒中患者17%的30 d内卒中或死亡构成的复合结局风险[20]。因此规范的抗栓治疗对预防卒中再发至关重要，但我国缺血性卒中患者抗栓治疗的依从性不容乐观，特别是对于轻型卒中患者更易忽视治疗的重要性。我国的一项卒中全国性注册登记研究表明，缺血性卒中患者出院时只有70.7%接受了抗血小板药物治疗，6个月时使用率下降至64.8%[21]。本研究两组患者在出院后期抗栓药物使用依从性有所下降，复发组到1年时抗栓药物使用率仅为51.5%，卒中复发风险明显增高，提示后期的二级预防至关重要，临床上需加强对患者的教育，使其认真对待抗栓药物的使用。

本研究将传统危险因素中生化指标及影像学指标进行了整合，利用列线图展示了各危险因素与复发风险间的关系，相较于传统风险评分更能详细提供个体的复发风险概率，便于临床的使用。本研究仍存在一定的不足和局限性：(1)由于生化指标和影像学特征间存在一定病因关系，影像学各特征间存在一定交叉，在多因素分析时一些既往研究认为的危险因素未能纳入最终的风险模型，变量之间的相关性仍有待进一步分析；(2)现有研究显示双抗治疗能显著降低轻型卒中的复发风险，由于本研究数据终点事件个案有限，未能进行双抗和单抗的对比分析，可能对模型的抗栓因素的解释存在一定影响；(3)由于仅进行了内部验证，对模型的外推存在一定局限，仍需在外部不同的患者队列中进行外部验证。

综上所述，入院时hsCRP≥3 mg·L-1、影像学上存在颅内动脉多发狭窄、较低的NIHSS评分、发病1年时无抗栓治疗是轻型卒中复发缺血性卒中的危险因素，其组成的列线图预测模型具有良好的区分度和校准度，能较好地预测评估轻型卒中患者复发缺血性卒中的风险，具有一定的临床应用价值。