TGAb联合TPOAb用于妊娠期自身免疫性甲状腺疾病筛查的临床价值

罗华明,文 波,郝 霞,袁雅婷,万 涛

重庆市万州区妇幼保健院检验科,重庆 404100

自身免疫性甲状腺疾病(AITDs)是临床中常见的自身免疫性疾病之一，AITDs可能导致甲状腺组织进行性破坏，从而引起促甲状腺激素(TSH)水平的升高，进而发展为甲状腺功能减退(简称甲减)或亚临床甲状腺功能减退(简称亚临床甲减)。其发病机制可能与甲状腺球蛋白抗体(TGAb)结合甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)所诱发的细胞毒性免疫应答有关[1]。近年来AITDs的发病率逐年升高，甲状腺自身免疫性抗体的阳性率也有明显上升的趋势。而 TGAb 与 TPOAb不仅是桥本甲状腺炎和毒性弥漫性甲状腺肿等甲状腺疾病的风险因子[2]，同时也是不良妊娠结局的预测指标。研究表明，妊娠期合并TGAb 或TPOAb阳性会增加甲状腺功能异常及不良妊娠结局的概率[3-4]。但目前大多数的临床指南及文献报道仅推荐TPOAb来反映甲状腺自身免疫状况及临床状态，对于妊娠期甲状腺疾病的筛查，大多数医院仅检测了TSH、游离甲状腺素(FT4)和TPOAb 3个项目。对于TGAb是否有必要作为妊娠期甲状腺疾病筛查指标，目前尚无定论。本研究通过分析本院妊娠期妇女的甲状腺功能指标及甲状腺自身免疫性抗体TGAb和TPOAb的水平，旨在了解妊娠期甲状腺疾病特别是AITDs的发病率，以及TGAb和TPOAb 对于AITDs的诊断价值，以期为妊娠期及产前筛查是否有必要联合检测TGAb提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 随机选取 2020 年 1-6月在本院进行孕检的单胎初次妊娠妇女300例作为孕期组，年龄18～41岁，平均(28.42±4.91)岁，孕期按美国甲状腺协会(ATA)推荐分期，其中孕早期100例(T1:孕周≤12周)，年龄20～41岁，平均(28.18±4.22)岁；孕中期100例(T2:孕周13～27周)，年龄18～41岁，平均(28.67±5.14)岁；孕晚期100例(T3:孕周≥28周)，年龄19～38岁，平均(27.61±4.82)岁。此外，于同一时间段随机选取在本院进行孕前检测的非妊娠期健康妇女100例作为对照组，年龄18～40岁，平均(27.54±5.07)岁。 排除标准：(1)已确诊的甲状腺疾病患者或既往有甲状腺疾病史、甲状腺手术史者；(2)糖尿病患者；(3)有肝脏相关疾病或肝功异常者；(4)合并其他自身免疫性疾病者；(5)存在妊娠高血压等妊娠合并症者；(6)非自愿参与研究者。本研究经本院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2仪器与试剂 MAGLUMI 系统全自动化学发光免疫分析仪(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司)，TSH、FT4、TGAb和TPOAb试剂盒及配套的定标品和质控品均由深圳市新产业生物医学工程股份有限公司提供。

1.3方法 采集各组妇女空腹静脉全血3 mL，静置30 min后以4 000 r/min离心10 min，分离血清标本后采用全自动化学发光免疫分析仪严格按照标准操作程序检测TSH、FT4、TGAb及TPOAb的水平。

1.4判定标准 TSH及FT4参照本院建立的孕期参考范围进行判定，TSH(对照组：0.3～4.5 μIU/mL；T1：0.03～3.19 μIU/mL；T2：0.04～3.71 μIU/mL；T3：0.42～5.41 μIU/mL)；FT4(对照组：8.9～17.2 pg/mL；T1：10.39～17.61 pg/mL；T2：9.28～16.06 pg/mL；T3：8.37～15.02 pg/mL)；TGAb和TPOAb参照厂家说明书进行判定。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线进行诊断效能评价，采用Logistic回归进行危险因素分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。线性相关性采用直线回归分析，相关系数R2超过0.85表示两种指标具有较好的线性相关性。

2 结 果

2.1甲状腺疾病发病率 在所有研究对象中，亚临床甲减和单纯抗体阳性的发病率最高，分别为7.50%和3.50%。孕期组甲状腺疾病的总发病率(17.00%)高于对照组(13.00%)，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表1。

图1 甲状腺疾病的发病率分析

表1 甲状腺疾病发病率的比较[n(%)]

2.2TGAb及TPOAb用于诊断AITDs的价值 TGAb诊断AITDs的曲线下面积(AUC)为0.778，低于TPOAb的0.895，TGAb和TPOAb联合检测的AUC为0.985，均优于各项指标单独检测。见表2、图2。

表2 TGAb、TPOAb诊断AITDs的价值

图2 TGAb和TPOAb诊断AITDs的ROC曲线

2.3TGAb和TPOAb的相关性分析 直线回归分析显示，TGAb和TPOAb无线性相关性(R2=0.014 6,P>0.05)。

3 讨 论

近年来受环境、饮食等因素的影响，甲状腺疾病的发病率尤其是AITDs的发病率呈现逐年上升的趋势[5-6]，其机制可能与妊娠期甲状腺激素水平的改变及免疫调节功能的增强有关。本研究通过对300例18～41岁的单胎妊娠妇女及100例18～40岁的非妊娠期健康妇女进行研究发现，孕期组甲状腺疾病的总发病率高于对照组，虽然两组间的差异无统计学意义(P>0.05)，但由此可见即使非妊娠人群的甲状腺疾病发病率也是非常高的。且在所有研究对象中亚临床甲减和单纯抗体阳性的发病率最高，分别为7.50%和3.50%。亚临床甲减和单纯抗体阳性的患者由于无临床表现，往往容易被忽视，患者多在体检或产前筛查的时候被发现，且由于亚临床甲减和单纯抗体阳性均属于甲状腺疾病的潜在发病阶段，提示患者后期出现甲状腺功能紊乱的风险非常高，且会显著增加孕妇不良妊娠结局及产后甲状腺炎的风险。由此可见，加强甲状腺疾病的筛查对于甲状腺疾病的早期防治具有非常重要的临床意义。

甲状腺自身免疫性抗体在甲状腺常见疾病的发生和发展过程中都扮演着非常重要的角色，尤其对于妊娠期妇女，即使甲状腺激素水平正常但甲状腺自身免疫性抗体阳性可能导致妊娠后期出现不同程度的甲减，增加产后甲状腺炎、结缔组织病、不良妊娠结局如自然流产、死胎、早产、足月小样儿及胎儿智力发育不全等发生的风险[7]。2019年中华医学会内分泌分会所发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》[8]中提到，TGAb或TPOAb在妊娠妇女中的阳性率为2%～17%，由于目前大多数的临床指南仅推荐用TPOAb来反映甲状腺自身免疫状况及临床状态，则可能会导致一部分TPOAb阴性但TGAb阳性的人群漏检。研究表明，高水平的TGAb可能会降低甲状腺对于妊娠期人绒毛膜促性腺激素的反应性，特别是在孕早期，所以TGAb和TPOAb都可能会损伤甲状腺的功能[7]。但也有部分临床医生认为TGAb和TPOAb均是用于AITDs鉴别诊断的指标，但其临床意义相近，两个指标同时检测会存在重复检查的情况[4]。本研究通过ROC曲线分析了TGAb和TPOAb两个指标对于AITDs的诊断价值，结果显示，TGAb对于AITDs的诊断价值虽然要低于TPOAb，但TGAb和TPOAb联合检测可以提高其对于AITDs的诊断价值。且通过回归分析也发现TGAb和TPOAb的水平没有线性相关性。因此，TPOAb不能完全替代TGAb用于AITDs的筛查和诊断，联合检测TGAb和TPOAb具有更重要的临床价值。这与YAN等[9]的研究结果一致，发现健康人群TGAb和(或)TPOAb阳性的比例高达15.8%，其中TGAb单独阳性的比例占10.5%，TPOAb单独阳性的比例占11.5%，而TGAb和TPOAb双阳性的比例占6.2%。BENVENGA等[10]通过研究也发现联合检测TPOAb和TGAb较单纯检测TPOAb可以显著提高产后甲状腺炎的检出率，从而避免产后甲状腺炎发展为永久性甲减。张晶[11]也发现TSH、TPOAb、TGAb的联合检测可以提高甲状腺疾病的检出率，并有效鉴别不同甲状腺疾病类型。由此可见，TGAb和TPOAb的联合检测不仅对于AITDs的检出具有重要的临床应用价值，而且可以有效预防和减少不良妊娠结局及产后甲状腺炎的发生[12]。

由于本研究的样本量有限，且没能对TGAb和TPOAb单独阳性及双阳性的人群进行妊娠后期及产后甲状腺功能状态及妊娠结局的追踪和统计，具有一定的局限性。在后期的研究中可以增加对于不同状态抗体阳性妊娠人群产后甲状腺功能及妊娠结局等的回顾性分析。

综上所述，AITDs的潜在发病风险不容忽视，为了有效减少和避免因AITDs导致的妊娠不良结局和产后甲状腺炎的发生，可以在产前及妊娠期的甲状腺疾病筛查中增加TGAb检测，TGAb和TPOAb的联合检测可以显著提高对于甲状腺疾病的早期诊断及风险预测价值。