高危型HPV 感染绝经后女性宫颈高级别鳞状上皮内病变的诊治

阿米呢古丽·麦麦提敏，阿依达娜·居玛别克，韩莉莉

宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，与高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染有关[1]。2020 年全球宫颈癌新发病例60.4 万例，中国新发病例10.9 万例。2020 年11 月17 日世界卫生组织（World Health Organization，WHO）第73 届世界卫生会议启动《加速消除宫颈癌全球战略》，向全球提出消除宫颈癌的愿景[2]。Duan 等[3]建立的中国宫颈癌消除动态预测模型显示，在中国目前仅采用筛查的防控策略下，宫颈癌的发病率将在未来10 年内继续上升，且在50 岁及以上人群中最为迅速。Arbyn等[4]分析全球185 个国家的癌症数据发现，全球宫颈癌的平均发病年龄为53 岁，表明宫颈癌多发生在50 岁左右绝经期女性，且其发病率呈现随着年龄的增加而上升的趋势。但由于随着年龄的增加，女性宫颈鳞柱交界往往内移至宫颈管内，致使宫颈癌筛查取样不足或阴道镜检查较难发现宫颈管内病灶，且在围绝经期后因为体内雌激素不足，宫颈不同程度地萎缩、转化区处于宫颈管内、移行带未能充分显露，这种生理性变化加大了绝经后妇女宫颈病变的诊治难度，并使其成为宫颈病变的高发群体。目前，对绝经后女性的宫颈高级别鳞状上皮内病变（highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的治疗方法主要是宫颈锥切术[5]，而对于宫颈明显萎缩患者，目前尚无具体的标准和依据可以指导临床治疗。综述高危型HPV 感染的绝经后患者的宫颈HSIL 的诊治现状以及所面临的难题，为这一特定人群的管理提供依据。

1 绝经后女性宫颈HSIL 的诊治现状

目前在临床上使用的宫颈癌筛查－阴道镜检查－组织学诊断的“三阶梯”原则，是全球最普遍的宫颈癌预防模式[6]。2021 年WHO 建议对HPV DNA 初筛阳性患者使用HPV DNA 基因分型、细胞学检查、醋酸染色肉眼观察（visual inspection with acetic acid，VIA）和阴道镜检查对其进行分流[7]。宫颈活组织检查是诊断宫颈病变的金标准，包含阴道镜下宫颈活检、宫颈管搔刮术和宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）标本的病理检查。但是临床上对阴道镜下宫颈活检的准确率一直存在质疑。一项荟萃分析对中国18 项研究的11 973 例宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2+患者进行比较发现，阴道镜拟诊与组织病理学结果的总体一致率仅为68.35%[8]，表明我国医院阴道镜拟诊和组织病理学结果的总体一致率有待提高。另有研究对阴道镜下活检检测宫颈HSIL 的准确率按年龄进行分层分析，发现阴道镜下宫颈活检存在漏诊现象，年龄≥50 岁人群中尤为明显[9]。Ren 等[10]的Meta 分析也发现，阴道镜下活检病理结果和术后病理组织学结果的一致性受女性年龄、绝经状态和转化区类型的影响，且阴道镜下活检对HSIL 的诊断准确率高于对低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）的诊断准确率。其原因可能是绝经期女性激素水平降低，宫颈癌好发部位转化区内移至宫颈管内，宫颈多为转化区3 型（transformation zone type 3，TZ3 型），阴道镜检查无法及时找到可疑部位，导致宫颈癌漏诊。

实际临床过程中，宫颈液基薄层细胞学检查结果为HSIL 或不能排除高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H），伴有或不伴有高危型HPV 持续阳性的绝经期患者，当阴道镜检查不满意但可疑宫颈病变时，进一步行宫颈管搔刮术往往能发现比阴道镜下活检更高级别的病灶。Stuebs 等[11]的研究也证明宫颈管搔刮术提高了45 岁及以上女性宫颈HSIL 的检出率，表明宫颈管搔刮术可提高绝经期女性HSIL 的诊断准确率。Lang等[12]研究显示，虽然宫颈管搔刮术能提高HSIL+的诊断准确率，但其对HSIL+的额外检出率仅为8.76%。这可能是相对一般人群而言，宫颈管搔刮术对绝经期女性宫颈病变的诊断价值更高。

宫颈HSIL 若不给予治疗可发展为浸润癌[13]。2020 年4 月美国阴道镜和宫颈病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）发布了《基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理指南（2019 年版）》[5]，推荐宫颈HSIL 优先选择局部切除性治疗，包括LEEP、冷刀锥切术和激光锥切术等；然而，病变向宫颈管内延伸、鳞柱交界不完全可见、不能分级的CIN、阴道镜检查不充分和可疑宫颈癌等，不建议使用消融治疗。绝经期HSIL 患者阴道镜检查往往不满意，应优选诊断性宫颈切除术，尽量避免或谨慎选用物理疗法，以防漏诊早期宫颈癌，延误患者诊疗；但也不能将全子宫切除术作为宫颈HSIL 的初始治疗。另外，美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）建议年龄＞65 岁、过去25 年内无CIN2+病史、过去10 年定期宫颈癌筛查结果均为阴性者，可停止所有宫颈癌筛查[14]。截至目前，我国65 岁能停止筛查的老年患者少之又少，消除宫颈癌在我国任重道远。

另外，实际临床工作中，绝经期妇女因宫颈萎缩、宫颈缩短及阴道穹窿部消失等原因使宫颈切除性手术操作困难，增加膀胱、直肠等邻近脏器损伤的风险，这些患者往往没有生育要求或随访条件差，临床医师有时会选用全子宫切除术作为这些特殊患者的初始治疗。根据2022 美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宫颈癌临床实践指南[15]，经宫颈锥切确诊为ⅠA1 期[国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2018]无生育要求者和不伴有淋巴脉管间隙浸润者行单纯的全子宫切除术（经阴道/经腹/微创），但病灶浸润淋巴脉管间隙的ⅠA1 期患者必须行改良根治性全子宫切除+双侧盆腔淋巴结清扫术（或前哨淋巴结显影）。术后病理为脉管浸润癌ⅠA1 期及以上者，需行二次手术或辅助放化疗，临床处理较为困难，且临床上ⅠA1 期宫颈鳞癌发生率不高，往往意外发现浸润癌，出现这种情况不仅给后续治疗带来麻烦，还会影响患者的预后。由于人类平均寿命的延长，探索有利于老龄妇女的宫颈癌筛査、治疗策略，减少其宫颈癌和宫颈癌前病变的发生率，在当前社会显得尤为重要。

2 绝经后女性宫颈HSIL 术后病理升级、病灶残留或复发的预测因素

2.1 术前细胞学检查细胞学检查结果为HSIL 或ASC-H 患者发生宫颈病变的风险比细胞学为LSIL者高[16]。Andersson 等[17]的一项长达6 年的前瞻性研究发现，细胞学检查异常是CIN2+术后病灶残留的重要独立预测因素。但是Perkins 等[5]的研究表明，细胞学筛査宫颈HSIL 的敏感度仅为53%，且一致性和重复性均欠佳。因此，对细胞学检查后高危异常者（HSIL 或ASC-H），即便阴道镜检查未能发现异常，也应进行更深入的随访或积极治疗。

2.2 高危型HPV大量传染病学与分子生物学研究结果也已证明高危型HPV 是导致宫颈癌的主要因素，其中HPV16、HPV18 共同导致全球约70%的宫颈癌[18]。宫颈切除术后随访期间，切缘高危型HPV阳性或切缘状态不确定者术后CIN2+病灶残留/复发的风险明显高于切缘阴性者[19-20]；然而，Andersson等[17]发现，高危型HPV 阳性也是CIN2+术后病灶残留/复发的独立预测因素，超过1/3 的病灶残留/复发者随访早期高危型HPV 呈阴性，但在后期常规随访中，其中的大多数患者HPV 呈阳性，说明了宫颈病变患者术后重复评估HPV 的重要性。

2.3 转化区类型宫颈转化区类型影响阴道镜检查的准确率，TZ3 型患者阴道镜检查的准确率明显低于TZ1、TZ2 型者[5,10]。其原因可能为绝经后女性宫颈癌好发部位（转化区）向宫颈管内转移，而其宫颈多为TZ3 型，阴道镜检查往往不满意，造成阴道镜检测无法准确找到可疑部位，漏诊宫颈癌。

2.4 阴道镜下活检诊断CIN 是宫颈癌发生、发展的重要过程，Tidy 等[21]的一项前瞻性队列研究显示，随着年龄的增长，阴道镜检查不充分的女性比例增加，而CIN2+的检出率下降。显而易见，随着年龄的增加宫颈CIN2+的检出率降低，漏诊风险增加，需要严密随访或慎重考虑宫颈高级别病变的高龄患者的下一步诊疗。

2.5 病变累及点位数多项研究报道，宫颈病灶面积、宫颈活检标本的多少和取材部位的典型性都与宫颈癌的漏诊有关，因为早期病灶面积往往比较小，宫颈活检时常常取材不够、标本也太小，这显著降低了阴道镜下宫颈活检的诊断准确率。Ren 等[10]还发现，活检点位数与阴道镜下活检准确性相关。另外，Zhao 等[22]的研究发现，多点活检明显提高阴道镜下活检对宫颈病变的诊断准确率。这可能与宫颈病变病灶呈多灶性有关。因此阴道镜下活检结果报道病灶累及多个点位数的宫颈病变患者，也需要严密随访或慎重考虑其后续治疗。

2.6 术前是否累及腺体宫颈病变累及腺体与HSIL 的检出率增加有关[23]。Spinillo 等[24]的一项长达25 个月的前瞻性研究发现，组织学样本提示病变累及腺体阳性与HPV16、多种高危型HPV 感染和CIN2+病变的发生率增加有关，也与治疗后的CIN复发/残留有关。所以绝经后病变累及腺体的患者更需要慎重考虑其后续治疗。

2.7 绝经时间国内已有多项研究表明，绝经期宫颈高级别病变妇女漏诊宫颈癌的危险性更高，而围绝经期状态本身也是疾病残留的高危因素，因此绝经期患者的宫颈病变在阴道镜下活检时更易漏诊。Ikeda 等[25]研究发现，绝经状态与术后病灶残留有关。也有研究发现，绝经5 年及以上的HSIL 患者宫颈锥切术后病理升级的风险增加[26]。然而，Abdulaziz等[27]的研究却发现绝经状态与术后病灶残留无关。可见绝经状态与术后病灶残留的关系仍有争议，需慎重考虑绝经期宫颈HSIL 患者的下一步治疗。

2.8 切缘状态切缘阳性通常被认为是病灶残留/复发的危险因素。国内一项长达7 年的回顾性研究发现，宫颈锥切术后标本切缘阳性是宫颈病变残留/复发的高危因素，而切缘和HPV 检测结果同时阳性患者的CIN2+残留/复发的风险更高[28]。然而Wang等[29]对1 309 例HSIL 患者的回顾性研究发现，细胞学异常（包括HSIL 和ASC-H）、高危型HPV 感染、宫颈TZ3 型、宫颈管搔刮术结果阳性和多象限受累是切缘阳性和病变残留的独立危险因素。Li 等[30]也发现，绝经期女性切缘阳性率高于未绝经期女性。因此，尽管切缘阳性被认为是宫颈切除后病变残留/复发的关键因素，切缘阴性也并不意味着病灶已被完全切除，切缘状态对病灶残留/复发及术后病理升级的作用存在争议，故不能仅通过切缘状态来确定患者的下一步治疗，而应综合考虑所有可能的高危因素，并结合年龄和生育要求等情况制定适当、有效的治疗方案。

3 结语与展望

绝经期女性由于宫颈出现不同程度的年龄依赖性变化，影响了阴道镜下活检的准确率，导致漏诊、误诊，给绝经期患者宫颈病变的诊断和治疗带来了挑战。国内外也已有部分研究报告，绝经后女性阴道镜下宫颈活检的准确率比绝经前女性明显降低。但对绝经期女性病理升级的相关因素进一步分层分析的研究较少，针对绝经后女性宫颈病变的最优诊疗方案仍存在争议，有待进一步研究探讨绝经后女性宫颈HSIL 术后病理升级、病灶残留或复发的高危因素，术前充分评估高危因素及风险，尤其对宫颈重度萎缩实施宫颈局部切除术极其困难，同时又存在术后病理升级风险的患者，术前完善盆腔磁共振成像等措施，尽可能明确诊断，减少全子宫切除术后意外发现浸润癌或保守治疗耽误病情等情况。为绝经后妇女宫颈病变的个体化诊治提供理论指导，有效治疗绝经期女性宫颈癌前病变，减少宫颈癌的发病率。