高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤的研究进展

刘海红，史小荣

子宫肌瘤是女性最常见的生殖系统良性肿瘤，尽管其患病率较高，但多达70%的子宫肌瘤是无症状的，因而不需要频繁随访或进行医疗干预[1]。子宫肌瘤大小及位置的差异可导致不同的临床症状，如异常子宫出血、痛经、尿频或便秘、性功能障碍及不孕等，影响患者的身心健康[2]。因此，对于有症状的子宫肌瘤，医疗干预尤为重要。

子宫肌瘤的主要治疗方式包括手术治疗、以子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization，UAE）和高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）为代表的微创/无创治疗以及药物治疗[3]。手术治疗是子宫肌瘤的传统治疗方式，药物治疗多用于术前预处理纠正贫血、缩小子宫肌瘤和子宫的体积[3]。随着科技与医疗的共同进步，越来越多的微创无创的方式被用于子宫肌瘤的治疗。HIFU 是近年来研究和应用较多的一种无创的治疗方式，因其具有可有效缩小子宫肌瘤体积、改善临床相关症状和术后恢复快等优势备受关注，尤其为有生育需求的子宫肌瘤患者提供了一种治疗选择。但HIFU 在临床上用于治疗子宫肌瘤的时间尚短，其疗效、安全性以及对生育的影响仍在进一步研究与探索中。现对近年来HIFU 治疗子宫肌瘤的研究进展进行综述，以期为临床上子宫肌瘤的治疗提供参考。

1 HIFU 简介

HIFU 的治疗原理是基于超声波在人体组织的良好穿透性，在医学影像的引导下，利用超声换能器将体外低能量超声波精确地聚焦于靶组织，使焦点区域的温度在短时间内上升至60～100 ℃，通过热效应、空化效应及机械效应等促使靶组织发生凝固性坏死，而不损伤周围组织[4]。目前临床上主要通过超声和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）2 种成像方式引导HIFU 治疗。超声引导的HIFU 治疗系统（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，USgHIFU）由中国率先研发及生产，并在1999 年获得了中国国家食品药品监督管理局的认证，其原理是通过超声实时监测治疗区域的回声变化，反馈调节声能释放，实现安全有效的消融。磁共振引导的HIFU 治疗系统（magnetic resonance-guided highintensity focused ultrasound，MRgHIFU）则在2004 年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证，其原理是通过MRI 的测温序列监测治疗区域及周边组织的温度变化，调控声功率及声能的释放，进而确保靶组织的充分消融，并避免病灶周围组织的损伤。MRgHIFU 及USgHIFU各有优势和局限性。MRI 是一种高对比度成像技术，可以对靶组织和周围组织进行精确的空间评估，但与超声相比，其并非实时成像技术，具有时间滞后性；而超声成像可能因治疗过程中组织空化或沸腾而形成小气泡造成图像上的伪影，限制其对深层组织的评估，MRI 则不受此影响[4]。研究证实，MRgHIFU 和USgHIFU 均可安全地达到完全消融靶肌瘤的目的，两者能量效率相当，但USgHIFU 的治疗时间更短[5]。

2 HIFU 治疗子宫肌瘤的疗效

2.1 关于HIFU疗效的临床研究自HIFU 在临床上用于子宫肌瘤的治疗，已有诸多研究验证其疗效。经证实，HIFU 治疗后的子宫肌瘤及子宫体积在2 年内均呈缩小趋势，患者的症状及生活质量均可得到明显改善[6]。与常用的腹腔镜子宫肌瘤切除术相比，HIFU 可同样有效改善患者临床症状，提高其生活质量[7]。UAE 为血管介入治疗，是子宫肌瘤的一种微创的治疗方法，有研究将UAE 与HIFU 进行了比较。刘政等[8]利用超声造影比较了HIFU 和UAE 治疗子宫肌瘤的短期疗效，证实在治疗后6 个月内2 组患者的靶肌瘤均呈缩小趋势；但当肌瘤最大径＞5 cm时，UAE 组的肌瘤体积更小、无灌注率更高；2 种治疗方式的子宫肌瘤症状改善情况相似。

除子宫肌瘤的缩小及相关症状的改善外，HIFU治疗后的再次干预情况亦常被用来评价其疗效，尤其可反映HIFU 的远期疗效。徐小娟等[6]的研究中仅有3.3%（15/450）的子宫肌瘤患者在HIFU 治疗后2年内因肌瘤复发而再次接受医疗干预。但是与UAE及子宫肌瘤切除术相比，HIFU 的再干预风险较高。Laughlin-Tommaso 等[9]研究证明HIFU 治疗子宫肌瘤后36 个月的再干预风险比UAE 高（HR=2.81，95%CI：1.01～7.79，P=0.047）。Wang 等[10]的Meta 分析显示，与子宫肌瘤切除术相比，HIFU 治疗后的再干预风险较高（合并OR=4.05，95%CI：1.82～8.99，P＜0.01）。子宫肌瘤体积较大的年轻患者，HIFU 治疗后更容易再次干预[11]。对于子宫肌瘤切除术后复发的患者，HIFU 治疗比二次子宫肌瘤切除术更能长期缓解症状，并且再次干预治疗的时间间隔更长，但两者的远期（5 年/8 年）再干预风险无显著差异[12]。鉴于HIFU 治疗后再干预情况的研究结论不一致，未来仍需前瞻性大样本对照研究评价HIFU 治疗的远期获益。关于复发的子宫肌瘤患者能否从HIFU 治疗中充分获益，也需要更多高质量研究进行全面评价。

HIFU 作为一种无创治疗，对机体的损伤更小，具有比外科手术并发症少、住院时间短及术后恢复快的优点[7,9]。UAE 亦具有微创治疗的优势，但是术后并发症的发生率高于HIFU[10]。由于UAE 可能会引起卵巢储备功能下降，临床上常将其用于无生育要求的子宫肌瘤患者。有学者通过对UAE 及HIFU治疗前后抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的测定，也证实UAE 治疗后AMH 下降更明显，而HIFU 治疗子宫肌瘤前和治疗后6 个月时的AMH 水平无显著差异[9,13]。

作为同样可保留子宫的3 种子宫肌瘤治疗方法，子宫肌瘤切除术疗效确切，再干预率低，但是术后恢复时间较长，并发症多；UAE 的远期疗效及对大体积肌瘤的治疗效果更好，但因其对卵巢功能的潜在影响，更适用于无生育要求的子宫肌瘤患者；对于有生育要求的患者来说，HIFU 是一种更为合适的治疗方式，但是其远期疗效尚需更多随访数据的支持。因而在临床上需综合患者的年龄、生育计划以及子宫肌瘤的特征，选择合适的治疗方法，实现个体化管理。

2.2 HIFU疗效的影响因素随着HIFU 在临床的应用日益广泛，子宫肌瘤患者间的疗效差异引起了学者们的关注。对影响HIFU 疗效的因素进行研究，既可预测疗效，也可以为患者提供更有力的咨询。研究证实，与子宫后位、肌瘤位于子宫侧壁或后壁的患者相比，子宫前位、肌瘤位于子宫前壁的患者HIFU治疗效果更佳[14]。这是因为HIFU 治疗过程中，超声波在聚焦至靶组织之前会穿透皮肤、肌肉和脂肪等结构，发生能量衰减，故靶组织距离皮肤的距离越短越利于HIFU 治疗。与黏膜下肌瘤、浆膜下肌瘤相比，肌壁间肌瘤行HIFU 治疗更为安全、有效；对黏膜下肌瘤进行HIFU 治疗，同样可观察到肌瘤缩小及临床症状的改善，但存在子宫内膜损伤的风险[15]。而且与常用的宫腔镜下子宫肌瘤切除术相比，HIFU治疗后的再干预率较高。Li 等[16]研究显示，HIFU 在治疗后50（17～97）个月累积再干预率高于宫腔镜下子宫肌瘤切除术（19.0%vs.7.6%，P＜0.05）。宫颈肌瘤不适合行HIFU 治疗，一方面是因为肌瘤位置低，耻骨等骨性结构的阻挡导致无安全有效的声通道；另一方面，HIFU 治疗后的肌瘤短期内会因水肿而体积增大，若肌瘤位于宫颈，则可能会造成对输尿管的压迫，引起肾积水[17-18]。Wang 等[19]回顾性分析了12例经HIFU 治疗的阔韧带肌瘤患者，子宫肌瘤在短期内显著缩小，相关症状得到改善，且无严重并发症。但该研究样本量较少，并未长期随访，仅是对HIFU 治疗阔韧带肌瘤的安全性与疗效的初步探讨。

HIFU 可成功治疗最大径为3～11 cm 的子宫肌瘤，体积越大的子宫肌瘤（尤其是最大径＞6.5 cm 的子宫肌瘤）越容易被HIFU 消融[14,20]。但体积较大的子宫肌瘤经HIFU 治疗后再干预风险较高，远期疗效欠佳[11]。研究证实，对于MRI 表现为T2 加权成像（T2 weighted image，T2WI）低信号、T1 加权成像（T1 weighted image，T1WI）轻度强化的子宫肌瘤，HIFU消融效果更好[14]。HIFU 治疗不同T2WI 特征的子宫肌瘤的疗效差异也成为众多学者研究的方向，研究发现T2WI 为低信号的肌瘤组织中平滑肌细胞数量较少、胶原纤维含量较高，HIFU 治疗后坏死的组织较多，HIFU 的消融效果更佳[21]。T2WI 低、等、高信号子宫肌瘤的组织病理学特征（平滑肌细胞数量、胶原纤维含量）引起的声学性质（声速、声衰减）差异是导致HIFU 治疗子宫肌瘤疗效差异的重要原因[21-22]。有研究显示，将子宫肌瘤在T2WI 序列上所表现的差异量化可有效预测HIFU 治疗子宫肌瘤的疗效[23-24]。

此外，已证实一些辅助方法可以提高HIFU 治疗子宫肌瘤的疗效。Cheng 等[25]的随机对照试验证明使用微泡造影剂（SonoVue）可安全提高HIFU 治疗的消融效果，并且给药后1 min 为开始HIFU 治疗的最佳时间。近年来，促性腺激素释放激素类似物（gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRH-a）常被用于子宫肌瘤手术治疗前的预处理。Yang 等[26]的研究表明在HIFU 治疗前给予GnRH-a 治疗3 个月，可以增强HIFU 疗效。Park 等[27]则认为在HIFU治疗前单次注射GnRH-a 既可提高疗效，还避免了多次使用GnRH-a 所造成的潮热、出汗等不良反应。目前尚无研究比较使用不同剂量的GnRH-a 对HIFU 治疗子宫肌瘤的增益有无差异。联合GnRH-a治疗之所以可以提高HIFU 的疗效，可能是由于GnRH-a 可减少子宫肌瘤的血供，导致血管变性和坏死，肌瘤的液体含量减少，从而改善HIFU 在子宫平滑肌瘤中的能量沉积[26-27]。HIFU 治疗中使用催产素可使靶肌瘤的无灌注体积显著增加，也许可以提高HIFU 的疗效，但还需要进一步的研究来评估其价值[28]。Huang 等[29]的研究表明HIFU 治疗后养成定期锻炼的习惯可以减少子宫肌瘤的复发，增强子宫肌瘤的吸收，并可以提高妊娠率，应向患者推荐将运动作为治疗后疾病管理计划的一部分。关于这些辅助方法，目前缺乏重复、大样本研究评价其有效性以及是否会增加并发症发生风险，是否可大规模使用亦尚无定论。

3 HIFU 治疗子宫肌瘤的并发症

HIFU 治疗子宫肌瘤的并发症发生率较手术治疗及UAE 低，体现了其无创治疗的优势，也证实了HIFU 治疗的安全性[9-10]。王振骏等[30]通过对围手术期免疫细胞及介质的测定发现，HIFU 治疗后机体的短期免疫功能得以保留或增强，这可能是HIFU 治疗后并发症较少、恢复较快的原因之一。

虽然HIFU 治疗的并发症发生率较低，但不应忽视。皮肤烧伤是HIFU 治疗子宫肌瘤后最常见的并发症之一[18]，腹壁瘢痕、腹壁厚度和超声治疗总能量是影响包括皮肤在内的腹壁结构热损伤的主要因素[31]。在治疗过程中应密切观察皮肤外观及患者自觉症状，通过调整治疗强度降低皮肤损伤的风险[32]。腿部疼痛也是HIFU 治疗子宫肌瘤后常见的并发症之一，疼痛可能是骶神经刺激引起的，口服非甾体类抗炎药可使疼痛缓解，但应警惕重要神经（如坐骨神经）的损伤[18]。肠损伤是较为严重的并发症，在治疗前应严格进行肠道准备并建议将肠道推挤至声通道外[18,32]。随着技术的发展和操作者经验的积累，HIFU治疗子宫肌瘤的并发症发生率将进一步降低。虽然HIFU 治疗的安全性已被反复验证，但仍会发生肾功能衰竭、深静脉血栓形成及血小板减少这些罕见而严重的并发症[18]，其与HIFU 治疗的关系还有待研究。

HIFU 治疗子宫肌瘤前常缺乏病理诊断，不能完全排除子宫肉瘤等恶性疾病的可能。在Wang 等[33]一项大型回顾性研究中，15 759 例拟行HIFU 治疗的子宫肌瘤患者中有46 例（0.291%）治疗前经MRI 检查怀疑为子宫肉瘤，其中11 例（0.070%）病理确诊为子宫肉瘤；6 例（0.038%）患者在HIFU 治疗后的随访中病理确诊为子宫肉瘤。目前对子宫肉瘤尚无特异的术前诊断方法，上述研究提示HIFU 治疗前行MRI检查对子宫肉瘤的检出有一定价值。除MRI 相关表现外，可结合病史、血清学检查（血清乳酸脱氢酶）、必要时超声引导下穿刺活检等方法在HIFU 治疗前充分评估以排除子宫肉瘤等恶性疾病[34]。此外，还需在治疗后定期随访，以便早期发现子宫肉瘤并及时治疗。

4 HIFU 治疗子宫肌瘤对妊娠的影响

HIFU 治疗子宫肌瘤后对患者生育的影响是国内外临床研究的一个热点。有研究证实HIFU 可以安全、有效地用于治疗有生育要求的子宫肌瘤患者，可以提高有不孕史、不良孕产史的子宫肌瘤患者的生育能力，并有助于降低自然流产等不良妊娠事件的发生率[17,35]。而且，HIFU 治疗后妊娠率与子宫肌瘤切除术相当[36]。这可能与HIFU 治疗后子宫肌瘤缩小，可在一定程度上恢复子宫的解剖结构、改善宫腔环境有关。HIFU 治疗前应排除妊娠，以免误伤胚胎，为后续决定胎儿去留增添不确定因素[36]。

李俊书等[37]观察了经HIFU 治疗的子宫肌瘤在妊娠期的变化，发现部分子宫肌瘤会在妊娠早、中期增大，但仍小于治疗前；在产后，子宫肌瘤呈逐渐缩小趋势。HIFU 治疗后的靶肌瘤在妊娠期的体积变化不影响妊娠结局[35,37]。Wu 等[38]研究显示，与腹腔镜子宫肌瘤切除术相比，HIFU 可导致早产、胎儿窘迫、胎儿生长受限及产褥期感染发生率增加。但相关研究较少，且结论不一，需要更多的临床证据积累。有研究报道HIFU 治疗子宫肌瘤后有子宫破裂的风险[18,38]，虽然无法解释这是与子宫肌瘤本身有关，还是与HIFU 治疗有关，但这提示临床医生应加强对妊娠合并子宫肌瘤患者的妊娠监测，避免发生危及生命的严重并发症。在分娩方式的选择上，研究证实HIFU治疗子宫肌瘤后经阴道分娩是安全的[38]，不会增加剖宫产率[38-39]。

此外，学者们发现由于HIFU 治疗保留了子宫结构的完整性，显著缩短了子宫肌瘤患者治疗后的妊娠准备时间[37-38]。因而建议在HIFU 治疗后缩短避孕时间是合理的。Wu 等[38]推荐HIFU 治疗后的子宫肌瘤患者避孕时间为1 年。

5 结语

HIFU 是子宫肌瘤的一种重要的无创治疗方式，可确切地缩小子宫肌瘤的体积、改善患者的生活质量。但HIFU 治疗后再干预率较高，其远期获益尚需高质量研究评价。为更好地排除子宫肉瘤等恶性疾病，HIFU 治疗前应充分评估，治疗后应定期复查。HIFU 治疗后的并发症亦不容忽视，需规范治疗过程，尽量避免并发症的发生。HIFU 对卵巢储备功能无明显不利影响，还可提高子宫肌瘤患者的生育力，并能大大缩短治疗后的妊娠准备时间，已成为有生育需求的年轻患者的一种治疗选择。目前，HIFU 治疗对妊娠并发症的影响结论不一，值得进一步探索。