广泛期小细胞肺癌向鳞癌转化长期生存的病例报道

喻娟

小细胞肺癌(SCLC)恶性程度较高，且病情发展迅速。小细胞肺癌倍增时间短(平均75.9天)且易早期转移。平均自然存活期仅3～6月，广泛期的小细胞肺癌2年的生存率平均只有5%左右。且60%～70%的患者在确诊时已经是肺癌晚期，治疗条件有限，并且考虑到整个病程的并发症及突发疾病等情况，5年生存的概率极低。吸烟是引发SCLC的主要治病因，其发病风险、存活期与吸烟的时间长短和

吸烟的数量成正比。本文报道1例52岁SCLC患者，男性，长期吸烟史，患者初期诊断为小细胞肺癌广泛期，经放化疗后获得5+年长期生存后，在同侧肺门出现的肿块诊断为肺癌鳞癌 T4N2M1a IV期 EGFR ALK ROS-1 (-)PD-L1 (22c3)-ventana(5%+)。患者诊断明确后，按鳞癌治疗后仍有效，现报道如下。

病例资料

患者，男，52岁，有吸烟史，2013年8月患者因 “呼吸困难1月余”患者就诊“中南大学湘雅医院”。查体：颈部及面部浮肿，双侧锁骨区可扪及一花生米大小的肿大淋巴结质软，无压痛。胸壁静脉无曲张，右肺呼吸音低，右下肺可闻及湿性啰音。2013年9月18日行右肺部穿刺结果：送检组织显示广泛纤维化、玻变伴慢性炎细胞浸润及出血(图1)。纤维支气管镜检查：支气管炎症(影像学所示病变镜下未窥及)。2013年9月25日在彩超引导下行右侧锁骨上区淋巴结穿刺活检术。术后病理检查结果：转移性低分化癌，结合免疫组化结果，倾向小细胞癌，可能肺癌转移。免疫组化：CD56(+)，CDX-2(-),CgA(弱+)，CK5/6(-) ,CK7(个别+)，Ki67(70%),Napsin-A(-)，Syn(+)，TTf-1(+)，Vimentin(-)，P63(-)(图2)。肺部计算机断层扫描(computed tomography, CT)：上纵隔、右肺门、右下肺病变(图3)。确诊为肺小细胞肺癌广泛期，上腔静脉阻塞综合征。于2013年9月30日予以予以依托泊苷160mg D1-3+洛铂50mg D1， 21天为一个周期。化疗后患者上腔静脉压迫综合征的症状缓解。2013年10月18日-2013年10月29日第二周期化疗后出现II度白细胞下降，予以升白细胞治疗后好转。2013年11月8日-2013年11月19日再次入院行肺部CT检查：上纵隔病灶级右侧肺门淋巴结显著缩小，右下肺斑片灶较前进展，疗效评价PR (图4)。予以第三周期依托泊苷160mg d1-3+洛铂50mg d1 每21天一周期化疗。患者化疗后有III度骨髓抑制，予以升白细胞治疗好转出院。2013年12月3日在“湖南省肿瘤医院”行调强放疗 CTVnd 58.2Gy/27次，GTVnd 61.08Gy/27次。同步实施EC方案化疗(依托泊苷450mg +卡铂500mg)出现IV度骨髓抑制。2014年2月18日予以第五周期依托泊苷160mgd1～3+洛铂50mg d1/21天化疗。患者出现IV度骨髓抑制，予以升白细胞血小板治疗，症状得到控制，且符合出院指标，予以出院。2014年3月12日入院依托泊苷160mgd 1～3+洛铂50mgd1/21天化疗。患者共进行了6个周期的化疗，由于无法耐受毒副反应，拒绝进一步化疗。随后，患者一直服用中药治疗。

图1 肺部穿刺病理图片

图2 右侧锁骨上区穿刺病理图片

图3 2013年9月10日肺部CT

图4 2013年11月11日肺部CT

2019年4月患者因 “咳嗽1月”在“湖南省肿瘤医院”行PET-CT结果回示：1)右肺内带多量斑索状影，PET于相应部位见片状浓淡不一放射性浓聚影，考虑右肺癌治疗后改变。2)纵隔、双肺门淋巴结增生，右侧少量胸水。3)全身其他部位未见明显异常。经抗感染治疗后患者咳嗽症状未见缓解于2019年5月19日行肺部CT检查：1)上纵隔病灶较前明显缩小，现显示不清。2)肺门新建团块灶：怀疑复发。3)右上肺感染。4)右中肺内侧段微小结节，性质待定：怀疑为良性结节。5)右侧胸腔少量积液(图5、6)。纤维支气管镜检查：右主/右上叶，右中下叶支气管黏膜显著充血肿胀肥厚，表面不光滑，致上叶各支及中下叶支气管开口均高度狭窄。纤维镜下活检，病理结果示：送检少量鳞癌组织。免疫组化结果：P40(+),TTF(-),Napsin-A(-)，CK5/6(+)，PD-L1 (22c3)-ventana(5%+)(图7)。基因学检查：EGFR ALK ROS-1 基因均无突变。诊断：肺癌化疗(右肺小细胞肺癌转化为鳞癌 T4N2M1a IV期 EGFR ALK ROS-1 (-)PD-L1 (22c3)-ventana(5%+))。2019年5月29日予以顺铂120mgd1+白蛋白紫杉醇450mgd1+恩度210mg d1～7静脉泵入，每21天一周期。2019年6月20日开始第二周期化疗。2019年7月14复查肺部CT:1)右侧肺门病灶较前缩小。2)右上肺感染现已吸收。3)右中肺内侧段微小结节基本吸收基本同前，怀疑为良性结节。4)原右侧胸腔积液现吸收，疗效评价PR(图8)。2019年7月15日开始第三周期化疗。患者再次因无法耐受化疗毒副反应拒绝继续化疗。患者继续服用中药治疗。2020年2

图5 2019年4月PET-CT：右侧肺门肿块增大 图6 2019年5月18日肺部CT：右侧肺门肿块增大

图7 支气管镜活检病理图片

月20日患者因“咳嗽胸闷1周”就诊“湖南省肿瘤医院”行肺部CT检查发现病灶进展：右肺见弥漫性分布的团块片状影，大者直径约2.3cm，纵隔腔气间隙、主动脉旁、隆突下、食管旁及右侧肺门见数枚组织密度结节，大者直径1cm，强化不均匀。右侧少量胸水(图9)。

右侧肺门病灶较前缩小右肺见弥漫性分布的团块片状影

患者为求进一步诊治2020年3月1日入住我院“张家界市人民医院肿瘤科”予以靶向联合免疫治疗(安罗替尼 12mg/次，1次/天，d1～14，停药1周+特瑞普利单抗240mg d1静滴 21天一周期)。患者目前予以四周期的治疗，患者经治疗后咳嗽咳痰乏力症状均有所缓解，于2020年6月复查肺CT，胸水吸收，肿瘤进一步缩小，目前治疗继续中。

讨 论

迄今为止，小细胞肺癌广泛期治疗的方法仍然以放化疗为主。本次所报道病例，在诊断为小细胞肺癌广泛期时，级采用化疗+同步放化疗+化疗模式进行治疗，在治疗后达到PR。研究指出广泛期SCLC患者2年存活率仅为5%[1]，而存活率在5年以上者极少。5年后，患者因病情进展入院检查，确诊为鳞癌，故采用适合鳞癌的治疗方案进行治疗，治疗后达到PR。患者的治疗效果较好，考虑到可能与肿瘤的异质性相关。一项关于三阴性乳腺癌肿瘤异质性与存活率的研究显示，肿瘤异质性与存活率存在相关性[2]。因此，在这里也考虑到肺癌异质性的问题。肿瘤的异质性是指肿瘤所含的不同表型的细胞亚群[3-5]，其在细胞多种生物途径方面的反应均不同。包括细胞增殖、核型、形态、标记物、代谢、转移浸润、化疗、放疗等。肺癌是一种具有高度分子异质性的肿瘤，对于该患者，我们考虑到患者的肺癌异质性可能是空间上的也可能是时间上的。尽管在对患者首次进行肺部穿刺并未发现癌性病灶，但是也无法排除其空间异质性的可能。随着对肿瘤异质性研究的不断深入，越来越多学者开始关注肿瘤的异质性。当前，对肿瘤异质性的检测主要是通过，数字PCR(digital PCR)、下一代测序(Next Generation Sequencing,NGS)等手段。主要是通过以上技术检测循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)、血液中的游离 DNA(cell-free DNA, cf DNA)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)以及肿瘤组织DNA。对同一位患者的一个或者多个病灶组织样本进行测序，可以发现肿瘤的空间异质性[6-9]。广泛的基因突变是肺癌的特性，而基因组的不稳定性可导致肿瘤组织从单个或少数核苷酸突变到部分或全部染色体的改变，引发不同程度的遗传异常。而染色体的不稳定性会引起肺癌的不良预后，同时也会引起肿瘤间异质性和在治疗前已存在的耐药亚克隆增加。此外，基因组多样性促进了癌细胞群对肿瘤微环境的适应，引发肿瘤的进展和不良预后。Jamal Hanjani 和他的同事对100名没有接受过系统治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的多个区域进行了全外显子组测序。结果发现，在体细胞拷贝数改变和突变方面存在广泛的瘤内异质性，尤其是拷贝数异质性的升高与肿瘤的复发及死亡率升高均存在正关联 (危险比为4.9，P<0.05)[10]。基因表型上存在的差异，可表现出不同的遗传背景染色体量与质的差异、病理类型、临床阶段、分化程度、细胞演进多样性等，也可表现为同种病理类型肿瘤分子水平的差异。由此可以认为空间与时间上的分子异质性在肺癌患者的治疗过程中起到了重要的作用。从基因分子层面进行分析，能够发现异质性对肿瘤的化疗靶向及免疫治疗的调节作用：1)调节基因组不稳定性 :PARP抑制剂对存在乳腺癌1号基因(BRCA1)及乳腺癌2号基因(BRCA2)缺陷的肿瘤进行治疗，就是最常见的对基因组不稳定性进行调节的治疗策略[11]。2)靶向克隆性驱动基因突变:EGFR和ALK是NSCLC常见的驱动突变，予以相应靶向药物治疗。3)组合疗法：C797S是第三代TKI单药治疗最为常见的耐药机制，而将厄洛替尼+奥希替尼治疗反反式给予患者则是克服C797S与T790M耐药性的方法。4)预防性组合疗法能够显著影响肿瘤患者的存活率[12]：联合抑制EGFR/MEK 可以预防EGFR突变肺癌模型耐药的发生[13]。5)通过手术、系统治疗、个体化疫苗或过继性细胞疗法靶向克隆新抗原或主要分支抗原克服靶向药物耐药和毒性的问题[14]：Patrick等[15]为每例黑色素瘤患者制作了13种～20种含有新抗原的免疫多肽疫苗。结果显示在接种疫苗的6例患者中，4例在接种疫苗后 25个月没有复发。6)免疫表型异质性的治疗策略。免疫炎症型：常采用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗；而对于CD8+淋巴细胞浸润并无效果的肿瘤患者：可以尝试PD-1/PD-L1抑制剂联合MEK抑制剂或IDO1抑制剂的治疗方法。免疫豁免型：肿瘤组织周围存在免疫细胞浸润，无法穿透肿瘤实质，只能停留在肿瘤细胞巢周围的基质中[16]。目前针对与免疫豁免型肿瘤的治疗主要采用PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管疗法。

对肿瘤异质性进行深入研究，有利于对肿瘤发生的机制、演变规律进行分析，同时对肿瘤在治疗过程中发生的不同反应的因素进行解释。此外，肿瘤异质性也可能被用于预测肿瘤标志物，但是，这目前还面临着巨大挑战，如果取材较少，则有可能对评价的效果造成影响。初治时原发灶和转移灶尽量都取活检，并进行组织学及基因学检查。同样每一次的病情进展患者都能尽量取活检或检测，根据肿瘤异质性设计更精准的药物组合，克服治疗中的治疗有效-耐药-再治疗-再耐药的循环，是肿瘤治疗中是非常重要的，同时发挥药物最大有效性和产生最小药物毒性。患者获得更长时间的生存。