卵巢低反应患者在微刺激方案中使用不同尿促性腺激素启动剂量治疗效果的比较

陈立群，罗江霞，沈开元，韦静，黄子峻

（柳州市人民医院生殖医学科，广西 柳州 545006）

随着人类辅助生殖技术（assisted reproductive technique，ART）应用的增多，我国卵巢低反应（poor ovarian response，POR）患者比例也随之升高，其中POR 的发生率占控制性超促排（controlled ovarian hyperstimulation，COH）患者的9%～24%。如何改善卵巢低反应患者助孕结局仍困扰着临床医生[1]。对于具有POR危险因素及确诊为POR的患者，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）方案会严重抑制垂体分泌，增加促性腺激素（gonadotropin，Gn）剂量及使用时间和POR 发生率及周期取消率[2]，选用拮抗剂方案（GnRH-ant）方案在超促排卵中可能出现卵泡成熟不同步、大小不均的情况，进而影响成熟卵母细胞的数量和质量[3]。微刺激方案由于不开展垂体降调节，单纯选择尿促性腺激素（HMG）、克罗米芬等药物进行促排卵，具有经济、方便和可重复性高等优点，近年来已被逐渐应用于POR 治疗中[4]。但临床有关POR患者微刺激方案中应用HMG的使用剂量仍未达成共识，不同启动剂量的效果对比研究鲜有报道。基于此，本研究通过回顾性分析2019年1月至2020年1月本院收治的卵巢低反应人群不同Gn 启动剂量的周期参数，旨在评估该类患者微刺激方案中应用不同HMG启动剂量的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2020年1月本院收治的接受体外受精胚胎移植助孕治疗的不孕不育症夫妇为研究对象，共66个周期。根据给予促性腺激素（Gonadotropin，Gn）启动剂量的不同分为实验A组（43个周期）和实验B组（23个周期）。

纳入标准：①根据博洛尼亚标准[5][A.高龄（≥40 岁）或有其他已知的遗传性或获得性导致卵泡减少的因素；B.既往有因为少于3个卵泡发育导致周期取消的病史（不包括微刺激）；C.卵巢储备功能检测异常：基础窦卵泡计数（AFC）＜5～7个或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1 ng/ml。符合以上≥2 条者即可诊断]诊断为POR 的患者；②接受体外受精胚胎移植助孕治疗的患者。排除标准：①夫妻任何一方染色体异常患者；②甲状腺功能异常、生殖系统结核及其他全身性疾病患者。

1.2 方法 所有患者均在月经期第3～5 天服用枸橼酸氯米芬片（高特制药有限公司），每次50 mg，每天1次，连续应用5 d。实验A组在月经第5～8天开始肌注尿促性腺激素（丽珠集团丽珠制药厂）启动，每次75 U，每天1次，定期B超检查及检测血清促卵泡生成激素（FSH）、黄体生成素（LH）、孕激素（P）、雌二醇（E2）水平，必要时调整HMG 剂量，当至少有1 个成熟卵泡直径≥16～18 mm，当天晚上肌注HCG（马鞍山丰原制药厂）5 000～10 000 U，34～36 h后于B 超下行阴道穿刺取卵。实验B 组在月经第5～8天开始肌注尿促性腺激素启动，每次150 U，每天1次，连续应用5 d，定期B 超检查及检测血清FSH、LH、P、E2水平，必要时调整HMG 用量，当至少有1个成熟卵泡直径≥16～18 mm，当天晚上肌肉注射HCG（马鞍山丰原制药厂）5 000～10 000 U，34～36 h后于B超下行阴道穿刺取卵。

1.3 观察指标 比较两组Gn 总量、Gn 使用天数、获卵率、受精率、2PN 率、卵裂率以及优质胚胎率情况。获卵率=获卵数/穿刺直径＞10 mm 的卵泡数；受精率=（D1 出现2PN 卵子数+1PN 卵子数+3PN 卵子数+0PN 卵裂卵子数）/IVF 加精卵子总数×100%；2PN率=（D1出现2PN及2PB卵子数）/IVF加精卵子总数×100%；卵裂率=D2卵裂胚胎数/正常受精卵子数×100%；优质胚胎率=优质胚胎数/存活胚胎总数×100%[6]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本情况比较 两组年龄、基础FSH、基础E2、基础窦卵以及AMH 等比较差异比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组基本情况比较（±s）Table 1 Comparison of the basic conditions between the two groups(±s)

表1 两组基本情况比较（±s）Table 1 Comparison of the basic conditions between the two groups(±s)

注：FSH，血清促卵泡生成激素；E2，雌二醇；AMH，抗缪勒氏管激素

组别实验A组（n=43）实验B组（n=23）t值P值年龄（岁）42.09±1.38 42.19±1.40 0.279 0.391基础FSH（IU/L）10.22±1.46 9.88±1.55 0.882 0.190基础E2（pmol/L）266.20±15.32 262.10±10.38 1.148 0.128基础窦卵泡（个）4.30±1.68 5.12±1.40 1.997 0.025 AMH（ng/L）0.58±0.12 0.60±0.08 0.717 0.238

2.2 两组Gn 总量及使用时间比较 实验A 组的Gn总量少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组Gn使用时间比较差异无统计学意义，见表2。

表2 两组Gn总量及使用时间比较（±s）Table 2 Comparison of the total amount of Gn and the usage time between the two groups(±s)

表2 两组Gn总量及使用时间比较（±s）Table 2 Comparison of the total amount of Gn and the usage time between the two groups(±s)

注：Gn，促性腺激素

组别实验A组（n=43）实验B组（n=23）t值P值Gn总量（U）920.38±215.46 4 138.65±1 426.35 18.661 0.001 Gn使用时间（d）6.95±2.68 7.10±3.16 0.203 0.420

2.3 两组促排卵结局比较 两组获卵率、受精率、2PN 率、卵裂率及优质胚胎率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组促排卵结局比较（%）Table 3 Comparison of the outcomes of ovulation induction between the two groups(%)

3 讨论

卵巢低反应是指卵巢皮质区卵泡不断生长发育，产生能受精卵母细胞能力低下，在超排卵过程中出现卵巢对于促性腺激素刺激反应不良，导致卵巢刺激周期发育卵泡数较少、人绒毛膜促性腺激素和血雌二醇以及促性腺激素使用量大等情况[7]。临床表现为获卵数少，周期取消率高，同时临床妊娠率只有10%～20%[8]。

常规超促排卵方案中，使用刺激卵泡发育的Gn启动剂量一般为每天150～225 U，但POR 患者的卵巢储备功能下降并对外源性Gn 的反应性下降，临床常通过增加Gn剂量获取更多的卵子以改善妊娠结局，通过增加Gn 剂量（从每天150～300 IU 提高至每天450～600 IU），以此提高卵巢反应、增加获卵数，这也是目前针对POR 患者普遍使用的治疗方案[9]。但超高的Gn 使用剂量，即使能增加获卵数，但胚胎数、优质胚胎数、移植周期活产率并未增加[10]。

本研究结果显示，两组Gn 使用时间比较差异无统计学意义，实验A组Gn总量低于实验B组（P＜0.05），但两组获卵率、受精率、2PN率、卵裂率及优质胚胎率比较差异无统计学意义，考虑可能因为Gn使用量减少的同时，减少了药物本身对卵子的不良反应，更利于卵母细胞核质发育成熟，提高了胚胎发育的潜能，也可能与减少了卵子颗粒细胞长时间暴露在超生理剂量的Gn 中，进而降低了非整倍体卵母细胞的数量有关[11-12]。李桃梅等[13]研究认为，对于高龄POR患者，给予大量Gn可能获得更多卵泡，但卵母细胞质量和受精率却下降。加大促性腺激素总量的治疗方式虽然能获得更多卵母细胞并不能有效改善患者卵巢低反应的临床妊娠率。对于高龄卵巢低反应不孕女性，应该恰当放弃多卵泡，选择质量高的卵母细胞移植，减少高Gn造成的不良反应，减轻经济负担，与本研究结论一致。Arce等[14]研究发现，增加Gn的剂量仅能增加卵母细胞数量，而未增加优质囊胚的数量，临床实践表明，卵子利用率和受精率与刺激剂量呈负相关，这也间接说明了增加Gn量并不能改善治疗结局。对于卵巢功能减退的患者，微刺激方案中选择75 U HMG启动量能获得与150 U HMG启动量相当的促排卵结局，同时又能减少促排药物对卵巢刺激干扰的影响，降低患者治疗费用，减轻其医疗负担，且可重复周期治疗，减少医疗资源的浪费。故临床工作中，可以考虑降低HMG启动量及Gn使用总量，增加重复周期治疗，使POR患者最终获益。

本研究仍存在一定的不足之处，如研究时间较短，选取的样本量较少，且因CC的使用可能导致子宫内膜出现增殖不良或内膜粘附分子表达下调等降低内膜容受性，因微刺激周期未行新鲜胚胎移植，而行全胚胎冷冻后择期行冻融胚胎移植，故未对两组开展累积活产率远期随访统计研究，未来需增加样本量，延长研究时间，以深入分析微刺激方案中应用不同HMG启动剂量对POR患者的远期效果，更好地指导临床实践。

综上所述，对于卵巢功能减退患者，微刺激方案中选择75 U HMG 启动量能获得与150 U HMG启动量相当的促排卵结局，同时又能减少促排药物对卵巢刺激干扰的影响，降低患者治疗费用，减轻其医疗负担，且可重复周期治疗，减少医疗资源的浪费，值得临床推广应用。