维生素D与慢性疼痛的临床研究进展 *

维生素D是一种脂溶性维生素，也被认为是一种激素。维生素D的来源包括暴露于日光的皮肤、食物摄入和膳食补充。维生素D缺乏是一个全球性的健康问题，与炎症、自身免疫性疾病、慢性疼痛、癌症和神经系统疾病有关。不少研究探讨了维生素D在不同的临床环境中对疼痛强度和疼痛管理的影响。最近有一项系统综述得出结论，与安慰剂相比，在慢性疼痛病人中补充维生素D可显著降低疼痛评分。文献综述表明维生素D及维生素D受体 (vitamin D receptor, VDR) 在调节疼痛中发挥关键作用，可能影响特定的疼痛信号通路包括涉及神经生长因子 (nerve growth factor, NGF)、胶质源性神经营养因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 和阿片受体的通路。研究表明维生素D通过减少促炎因子的释放和抑制T细胞反应在体内起到抗炎作用，体外研究显示维生素D抑制前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 合成，这些均与疼痛发生机制相关。本文通过简述目前维生素D和疼痛方面的临床研究，对两者的相关性及其潜在机制进行综述，阐明当前的研究是否支持维生素D水平缺乏的疼痛病人补充维生素D。

一、维生素D—合成与分布

紫外线照射将皮肤中的前体7-脱氢胆固醇转化为维生素D3前体，然后转化为维生素D3。该过程与季节和地理纬度密切相关。维生素D3是维生素D的天然形式，本身不具有生物活性，一旦合成（或从饮食中吸收），维生素D3及其代谢物与维生素D结合蛋白 (vitamin D binding protein, DBP) 结合，使其在血液中运输。DBP将维生素D3输送到肝脏，在C-25位发生第一次羟基化反应，生成25 (OH) D3，然后在近端肾小管中，在C-1位置第2次羟基化，生成1, 25 (OH)D3，也被称为骨化三醇。人体内几乎每个细胞和组织中都能检测到VDR，骨化三醇与VDR结合，可以调节多达200个与许多健康区域相关的基因。镁是维生素D合成的必要辅助因子，补充镁可以提高维生素D活性。

维生素D3主要分布在脂肪组织 (75%)，而少量分布在肌肉、肝脏和皮肤中。25 (OH) D3的分布有些相似（血清30%、肌肉20%、脂肪35%、其他组织15%）。体脂含量与血清25 (OH) D3水平呈负相关，这可能表明体脂含量高人群可能存在维生素D3缺乏的风险。

1．成长记录。建立学习记录袋，学生把自己一段时期内所学知识、技能等成长过程记录下来，以便对自己有一个更明确的了解。如:作业、课堂表现、测验成绩、评价日记、自我反思等各种有关英语学习情况，以此进一步展示自己在大学生活的成长历程。在这期间，教师可以为学生制作学习成长记录的资料夹，如:学习表现、兴趣高低、工具使用频率、自学行为等。最重要的是学生应该根据自身情况，制定一套适合自己关于移动学习英语的记录袋，如:英语新闻、国家信息、听读练习、移动工具的录音、英文电影等，同样也可以对自己的英语水平做自我评价。［5］

25 (OH) D3是维生素D的主要循环形式，半衰期约为3周，比半衰期为4小时的1, 25 (OH)D3更稳定，因此被用作体内维生素D的生物标志物，用于评估其状态。根据NIST标准参考材料并由疾病控制和预防中心维生素D标准化项目认证：维生素D 缺乏的诊断标准是 25 (OH) D3 ＜ 20 ng/ml；维生素D不足的标准是：20 ng/ml≤25 (OH) D3 ＜ 30 ng/ml；维生素D正常的标准是：25 (OH) D3≥30 ng/ml。

二、维生素D与疼痛的临床关联

疼痛是一种主观体验，不仅涉及伤害感受，还涉及情感、认知，以及社会因素。在临床上，对于疼痛仍然缺乏安全、可耐受和有效的治疗方法。在众多观察性研究中，发现维生素D缺乏和不同疼痛状况之间存在联系，维生素D与疼痛存在一些潜在机制。

1.头痛

2016年，近30亿人被诊断患有头痛疾病。偏头痛和紧张型头痛 (tension-type headache, TTH) 是最常见的原发性头痛类型。2010年，Prakash发现头痛发病率随着纬度的增加而增加，秋冬季节发作次数增加，夏季发作次数减少。这种规律似乎与血清维生素D水平的季节性变化相吻合。Prakash等招募71例慢性TTH病人，发现慢性TTH风险的增加与维生素D不足有关。每日发生头痛的病人血清维生素D水平明显低于头痛频率较低的病人。

维生素D对于促进神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 分泌有重要作用。NGF调节痛觉感受器纤维的表型和敏感性，其缺乏可能导致小纤维神经病变的发展。一种维生素D3衍生物，在糖尿病大鼠中诱导NGF并预防神经营养缺陷。最近的一项研究表明，在患有T1DM和DPN的人群中，维生素D和血清NGF之间存在正相关。有研究评估了维生素D与HbA1c之间的关系，发现两者之间存在显著的负相关关系，表明较高的葡萄糖负荷与较低的维生素D水平有关。这表明糖尿病、维生素D和神经病变之间存在机械联系。残存的伤害感受器纤维和暴露于“相对过剩”的NGF之间的不平衡可能会导致DPN的神经病理性疼痛。

在控制变量中,公司规模、财务杠杆与交易规模均为显著因素。其中,公司规模的系数为正，说明在其他因素的影响不变的条件下,公司资产规模越大,并购绩效越低。财务杠杆的系数为正,说明在其他因素的影响不变的条件下,并购前收购方的财务杠杆高会提高其并购绩效,财务杠杆较低则会降低并购绩效。交易规模的系数为正,说明在其他因素的影响不变的条件下,增加交易规模对短期并购的绩效有正效应。

项目穿过里下河地区，该区分布有软土，其中在宝应段的宝射河、高邮的北澄子河、江都的盐邵河等处软土较为发育。

2.肌肉骨骼疼痛

在全球范围内，维生素D缺乏症在患有几种慢性肌肉骨骼疾病（如骨关节炎、类风湿关节炎和骨质疏松症）的一般人群中普遍存在。观察性研究表明（Koundourakis等，2016），充足的维生素D水平对于正常的肌肉功能、肌肉强度和神经肌肉协调很重要。

纤维肌痛是一种与慢性肌肉疼痛相关的疾病。补充维生素D对于病人疼痛和生活质量改善方面和纳入病人的基线维生素D水平有关。三项小型随机对照研究，病人基线检查25 (OH) D3平均水平分别为50 nmol/L、20 nmol/L、55 nmol/L，补充维生素D在病人疼痛和生活质量方面有统计学意义的改善。而一项关于弥漫性肌肉骨骼疼痛病人的研究中（Warner等，2008），基线25 (OH) D3平均水平为72 nmol/L，没有观察到补充维生素D产生任何影响。一项研究还表明（Gendelman等，2015），补充维生素D可降低血浆中炎症和疼痛相关细胞因子的水平，如PGE2、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor, TNF-α) 和白三烯B4 (leukotriene B4,LTB4)。

截至2016年，河南省拥有发明专利的战略性新兴产业仅在节能环保、生物、新能源汽车三个产业具有比较优势。依据公开渠道搜集的数据，2014年河南省战略性新兴产业发明专利授权总量为1275 件，占国内比重2.08%，在国内排名第14位。2014年河南战略性新兴产业发明专利授权年增长率为负值，发展态势较差，呈明显下降趋势。2014年河南省战略性新兴产业中新一代信息技术产业、生物技术产业的年增长率远远高于国内相应产业的年增长率，但在七大战略性新兴产业中其他产业的年增长率则远远低于国内相应产业的年增长率，且均呈现明显的负增长趋势，发展态势较差。[2]

腰背痛 (low back pain, LBP) 是最常见的肌肉骨骼疼痛之一。一篇系统综述显示（Lodh等，2014），与无LBP的病人相比，LBP病人更容易出现维生素D缺乏（特别是严重缺乏）和25 (OH) D3血清浓度较低的情况。这种相关性在女性和60岁以下的人群中更为明显。另一方面，关于维生素D缺乏会影响腰痛病人的疼痛强度的证据相互矛盾。在最近发表的一项包括19项随机对照试验的研究(= 3436) 中，与安慰剂相比，补充维生素D可显著降低疼痛评分。

一些观察研究表明，癌症病人的维生素D水平通常低于健康对照组。根据两项小规模试点研究，补充维生素D可能会减轻前列腺癌骨转移病人的疼痛。有研究讨论了不同环境下维生素D缺乏和芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌病人引起的肌肉骨骼症状之间的关系。Singh 等认为基线维生素D水平对肌肉骨骼症状风险的影响小且不显著；Waltman等研究显示病人报告颈部和背部肌肉疼痛，疼痛强度与血清25 (OH) D3水平呈显著负相关。最近的一项随机、安慰剂对照试验 (= 160) 中，接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌病人补充维生素D对肌肉骨骼症状没有明显的有益作用。

3.神经病理性疼痛

关于补充维生素D的一项荟萃分析，包括364例病人在内的4项研究被纳入，荟萃分析结果支持维生素D补充组疼痛缓解优于安慰剂组。所有个体研究的非荟萃分析，结果也显示疼痛评分显著改善。补充维生素D可作为糖尿病周围神经痛性病变治疗的附加治疗。Lee等的研究表明，补充维生素D可以对T2DM的神经病理性疼痛起到有益的作用。Bell的研究表明，口服维生素D显著减轻DPN的症状和疼痛。Basit等临床试验表明，肌肉注射高剂量维生素D可以有效缓解病人的疼痛症状。Karonova等每周补充高剂量胆钙化醇40,000 IU，持续24周，与T2DM和DPN病人的临床表现、皮肤微循环和炎症标志物 (IL-6及IL-10) 的改善有关。因此，建议DPN病人应该多注意血清25 (OH) D3的浓度，如果血清25 (OH) D3的浓度低于30 ng/ml，及时、适当补充维生素D可能减轻症状。充分补充维生素D可能有利于预防DPN的发生发展。

不同地区研究表明，维生素D是糖尿病周围神经病变 (diabetic peripheral neuropathy, DPN) 的独立危险因素。Abdelsadek在埃及的研究 (= 60) 显示血清维生素D水平与T2DM病人的DPN严重程度相关。维生素D的神经保护作用可逆转神经元损伤并阻止DPN的进展。Bilir等研究显示维生素D可调节IL-17和IL-13等炎症介质。Shillo等的研究结果表明，与无痛性DPN相比，维生素D在疼痛性DPN中的作用更大。一项研究报道了低维生素D水平与65岁以上糖尿病病人DPN相关，并可作为该人群DPN的预测指标。

研究发现维生素D在偏头痛的有关发病机制（包括疼痛敏化、炎症反应和免疫功能障碍）中发挥作用。肥大细胞产生的炎症物质主要存在于脑膜，可激活三叉神经，这是偏头痛的主要疼痛来源。过敏病人偏头痛的发作频率在某些季节会增加，也表明炎症很可能是潜在因素。维生素D的抗炎作用可能发挥重要作用。C反应蛋白 (C-reactive protein,CRP) 与维生素D水平呈负相关，补充维生素D可降低CRP等炎症因子。另一个因素可能是血清中镁含量低，镁不仅在神经肌肉传导和神经传递中起重要作用，而且是防止过度兴奋引起神经细胞死亡的保护剂。镁和偏头痛之间存在密切联系，有数据表明镁对慢性疼痛有积极作用。肠道对镁的吸收依赖于维生素D，因此维生素D缺乏导致镁的吸收减少可导致TTH和偏头痛。补充镁通过影响神经元兴奋性、血小板功能、一氧化氮(NO)，对偏头痛病人有保护作用，部分作用是由维生素D的吸收和激活介导的。NO是偏头痛的关键介质，维生素D可通过抑制NO合成酶的表达来减少NO的产生。维生素D还会影响多巴胺和5-HT的释放，与偏头痛的发病机制有关。维生素D通过酪氨酸羟化酶影响5-HT的合成，同时，维生素D能通过激活胆碱乙酰转移酶作用于胆碱能系统，胆碱能系统被认为在情绪障碍病理生理过程中发挥重要作用。维生素D缺乏可能导致抑郁，抑郁往往与各种类型的头痛并存。在分子水平上，Motaghi等（Motaghi等，2013）发现VDR基因多态性可能增加无先兆偏头痛的风险，与头痛严重程度相关。

为保证槽孔的安全和质量，护壁泥浆生产循环系统的质量控制关系到槽壁稳定，是冲孔速度、钻头磨损及成槽的必备条件。针对施工特点，本工程采用优质膨润土为主、少量黏土为辅的泥浆制备材料。质量控制主要指标为:比重 1.1～1.3，黏度 18～25 s，含砂率不大于5%，胶体率不小于95%，必要时加适量的添加剂。

大多数研究显示偏头痛病人存在维生素D水平缺乏或不足。Togha等考虑了几个混杂变量后（包括性别、年龄和体重指数），血清维生素D水平较高(50～100 ng/ml)的病人比血清维生素D水平低于20 ng/ml的病人患偏头痛的概率低80%。关于维生素D水平和头痛临床特征的关系，许多研究发现血清维生素D水平与头痛的先兆、发作频率、严重程度、持续时间和病程等参数之间没有显著相关性，血清维生素D水平与偏头痛的严重程度之间没有显著相关性。仅Hussein等的一项对照研究发现维生素D缺乏的偏头痛病人的先兆、畏声、畏光、自主神经症状、痛觉超敏的发生率显著高于维生素D正常的偏头痛病人。治疗方面除了一项研究以外，其余研究都显示补充维生素D后头痛频率降低。

低维生素D水平可导致骨软化导致骨痛。血清维生素D水平与病因不明的慢性背部疼痛紧密相关，维生素D缺乏可能导致痛觉敏化和神经肌肉功能受损，增加对椎弓根的易感性，导致炎症痛阈降低，加剧骨骼和肌肉疼痛和感觉异常。大脑（特别是下丘脑）中VDR和维生素D激活酶的存在，以及维生素D对神经递质的影响，解释了纤维肌萎缩症病人疼痛和维生素D之间的联系。维生素D还可能减少成纤维细胞中PGE2的产生，这是痛觉的关键因素。

斯德哥尔摩的一项针对姑息性癌症病人的观察研究中，低25 (OH) D3水平和高阿片剂量之间存在关联。后续研究中，25 (OH) D3水平 ＜ 75 nmol/L的姑息性癌症病人以每日4000 IU的剂量补充维生素D，与未经治疗的对照组相比，补充维生素D的病人显著降低芬太尼的使用剂量。

每周接受紫杉醇治疗乳腺癌的妇女，维生素D缺乏与化疗所致周围神经病变 (chemotherapy-induced peripheral neuropapthy, CIPN) 相关。维生素D缺乏可能是一个容易检测到的风险因素，及时干预维生素D缺乏以预防CIPN可避免化疗中断、改善治疗结果。CIPN组观察到明显低水平的25 (OH) D3。尽管存在维生素D生物活性形式的差异，但维生素D结合蛋白是免疫调节蛋白Gc蛋白衍生的巨噬细胞激活因子的前体，该因子可增强巨噬细胞抗肿瘤的活性。与白蛋白相比，维生素D结合蛋白对维生素D有更大的结合作用，但维生素D的生物有效活性形式是游离维生素D和白蛋白结合维生素D的总和。化疗前补充维生素D可能是预防CIPN的一种有效的神经保护方法。

三、总结

众多观察性研究表明维生素D缺乏和不同类型疼痛之间存在联系，但因果关系并不明显。大部分随机对照试验显示维生素D补充剂对疼痛管理有积极作用，且无不良影响，易于管理。最近一项系统综述得出结论，在慢性疼痛病人中，补充维生素D较安慰剂显著降低了疼痛评分平均值。治疗最初25 (OH) D3水平充足的病人并没有受益。根据目前的数据，有研究得出结论：25 (OH) D3 ＜ 30 nmol/L的病人最有可能从补充维生素D中获益，而25 (OH) D3水平＞ 50 nmol/L的病人可能从补充维生素D中获益很少。因此，对于血清水平25 (OH) D3 ＜ 30 nmol/L的个体，建议至少3个月补充4000 IU/d，或直到水平达到50 nmol/L以上，该剂量是安全有效的。

产后不能用过紧的束缚带。产后14天可以作缩肛运动，利于盆底肌肉恢复。产后42天之内，避免提重物，避免子宫脱垂。产后42天，到专业医院对盆底肌肉障碍情况进行常规检查及盆底肌肉功能评估。

综上所述，维生素D可以作为维生素D缺乏并伴有慢性疼痛的病人的独立治疗。进一步临床研究应关注基线时25 (OH) D3 ＜ 30 nmol/L的病人，并提供将个体25 (OH) D3水平提高到 ＞ 50 nmol/L的干预措施。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。