运动与蛋白质酰化修饰的研究进展*

黄文华 张靖博 陈雪飞 张 靓

（北京师范大学体育与运动学院，北京100875）

蛋白质的翻译后修饰（post-translational modification，PTM）是调节细胞生物学功能的一种基本机制，是在专一酶作用下，于蛋白质侧链、N端或C端的特定氨基酸残基上，以共价键的方式结合化学小分子基团的过程。蛋白质修饰通过改变蛋白质的稳定性、电荷状态、疏水性、构象、局部性质和活性等，对蛋白质生物学功能进行动态地精细调节。目前已发现的PTMs 达450 余种［1］，根据修饰的蛋白质不同可将PTM 分为组蛋白翻译后修饰和非组蛋白翻译后修饰，组蛋白翻译后修饰是发生在细胞核中组蛋白的修饰，而非组蛋白翻译后修饰主要发生在细胞质和线粒体蛋白。蛋白质磷酸化、甲基化、泛素化、SUMO化、硫化和乙酰化修饰（lysine acetylation，Kac）已被大家熟知，近年来随着质谱技术的发展，蛋白质赖氨酸的酰化修饰陆续被报道，正成为PTM研究领域的新热点。

酰化修饰是将酰基辅酶A中的酰基在酰基转移酶的催化下添加到蛋白质赖氨酸残基上的修饰类型。Kac是最早发现的酰化修饰，近年来又有十余种新型酰化修饰被确证，这些酰化修饰可以单独或者协同作用，广泛参与多种细胞与分子生物学调控，如线粒体氧化代谢、DNA 损伤修复、生物钟调控、细胞自噬与凋亡等，与肥胖、糖尿病、抑郁症、精子发育异常和癌症等多种相关疾病的发生和发展密切相关，引起了学者们的广泛关注。

运动是影响蛋白质酰化修饰的重要因素之一。一方面，运动调节物质代谢、氧化应激等改变体内代谢小分子水平，为酰化修饰提供丰富的供体；另一方面，运动还能改变酰基转移酶或去酰化酶的活性，调控蛋白质酰化修饰水平。本文将对蛋白质酰化修饰的概况和运动对酰化修饰的调节及作用进行综述。

1 蛋白质酰化修饰的概述

自1963 年发现Kac 以来［2］，在近十余年的研究中又逐步发现了蛋白质丙酰化（2007）、丁酰化（2007）、琥珀酰化（2011）、巴豆酰化（2011）、丙二酰化（2011）、戊二酰化（2014）、2-羟基异丁酰化（2014）、β-羟基丁酰化（2016） 和乳酸化（2019），总共10 种酰化修饰。酰化反应是由酰基辅酶A（acyl-coenzyme A，Acyl-CoA）作为酰基的供体，在组蛋白酰基转移酶（histone acetyl transferases，HAT）的催化下，将酰基转移到蛋白质的赖氨酸残基上的过程。其逆反应是由组蛋白去酰化酶（histone deacetylases，HDAC）催化的去酰化过程。值得注意的是，HAT 和HDAC 首先发现于组蛋白酰化修饰，但在后续非组蛋白酰化修饰中同样发现是HAT 和HDAC 起作用，因此国内外均沿用了HAT 和HDAC 的命名用于组蛋白/非组蛋白酰化修饰过程。其中，酰基转移酶被称为写入蛋白（writer），去酰化酶称为擦除蛋白（eraser），能识别赖氨酸残基酰化修饰的蛋白质结构域称为阅读器（reader）。

1.1 酰基的类型

酰基根据化学结构主要分为3种类型：疏水性酰基、酸性酰基和极性酰基（图1）。赖氨酸位点结合的酰基不同及它们之间的相互竞争或协同效应，都可能会左右蛋白质的功能。不同的代谢状况，比如饥饿、运动、糖脂代谢紊乱、生酮饮食等，均会使体内酰基的水平发生变化，酰基的浓度改变又会通过调节组蛋白修饰，作用于转录水平，因此有研究者认为，组蛋白酰化是细胞内代谢状态的感受器，发挥关键的代谢稳态调控作用［3］。

Fig.1 The structure and classification of acyl groups图1 酰基的结构及分类

1.2 酰基转移酶/去酰化酶基

到目前为止，已在人类基因组中鉴定了17～22个经典HAT，常见的酰基转移酶家族有通用控制核苷酸合成5 相关N-乙酰转移酶（general control nonderepressible 5-related N-acetyltransferases，GNAT）、 腺 病 毒E1A 相 关 的300 kDa 蛋 白（adenoviral E1A binding protein of 300 kDa，P300）/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的结合蛋白（CREB binding protein，CBP）和MYST 家族（命名来自初始成员MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2 和TⅠP60首字母）（表1），其中GNAT和P300/CREB是最具特征性、作用最强的酰化酶家族［4］。

去酰化酶分为Zn2+依赖性HDACs （由HDAC1～11 组成的Ⅰ、ⅠⅠ、ⅠV 类酶）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依赖的HDAC（由sirtuin 沉默调节蛋白家族1～7 形成的ⅠⅠⅠ类酶）。Ⅰ类酶（HDAC1～3、8）主要定位于细胞核，而Ⅱ类（Ⅱa：HDAC4～7、Ⅱb：HDAC9～10）和ⅠV类（HDAC11）酶通常在细胞核和细胞质之间穿梭（表2）。HAT/HDAC 的活性影响着蛋白质酰化修饰的平衡，因此调控HAT/HDAC活性是研究蛋白质酰化修饰的重要手段。

Table 1 Common histone acyltransferase families and members表1 常见组蛋白酰基转移酶家族及成员

Table 2 Common histone deacetylase types and members表2 常见组蛋白去酰化酶类别及成员

1.3 阅读器

阅读器（reader）是一类能够特异性识别修饰位点的蛋白质分子，其与修饰位点结合，募集染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白质于特定的基因转录位点，从而改变RNA 聚合酶的活性，参与众多基因的转录及表达调控。Reader具有不同的结构特征，但每种蛋白质分子都至少含有1个或多个在进化上高度保守的结构域，通过这些结构域来识别多种共价修饰。目前已发现的有YEATS 结构域、DPF （double PHD finger） 结 构 域 和 溴 结 构 域（bromodomain）等，其中溴结构域是发现最早的酰化修饰reader［5］。每种结构域蛋白又有多种不同亚型，比如YEATS 结构域家族蛋白就包括YAF9、ENL、AF9、TAF14、SAS5 蛋白，YEATS 也是这些成员的首字母缩写。Reader是非常理想的小分子靶标，在靶向新型药物的开发中具有巨大的潜力。当前，有超过30 项临床试验评估了各种溴结构域抑制剂，为多种人类疾病提供新的靶向表观遗传治疗，包括癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病［6］。

1.4 蛋白质酰化修饰的功能

结构相似的酰基，其酰化修饰位点、酰基转移酶/去酰化酶及修饰后功能也都相似。例如Kac、赖氨酸丙酰化（lysine propionylation，Kpr）、赖氨酸丁酰化（lysine butyrylation，Kbu）和赖氨酸巴豆酰化（lysine crotonylation，Kcr）都含有疏水性的酰基，它们的结构特性使组蛋白和DNA 紧密性降低，增强了启动子区域和转录因子的结合，促进转录和基因表达，并且它们有着相同的酰基转移酶（P300/CBP）和去酰化酶（SⅠRT1～3）。同样在含有酸性酰基基团的赖氨酸丙二酰化（lysine malonylation，Kma）、赖氨酸戊二酰化（lysine glutarylation，Kglu） 和赖氨酸琥珀酰化（lysine succinylation，Ksucc），均与糖代谢、脂肪酸代谢等相关，SⅠRT5是它们共同的去酰化酶，它们在线粒体代谢调控中起着十分独特的作用。拥有极性酰基的赖氨酸β - 羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation，Kbhb）和赖氨酸2-羟基异丁酰化（ysine 2-hydroxyisobutyrylation，Khib）跟脂肪酸代谢的关系较为紧密，同样影响着物质、能量代谢过程。赖氨酸乳酰化（lysine lactylation，Kla）作为新发现的酰化修饰，目前发现其与免疫代谢有关联，参与了肿瘤的发生发展［7］（表3）。

之前关于赖氨酸酰化修饰的研究大部分集中于组蛋白，但近几年非组蛋白的酰化修饰在糖脂代谢、线粒体功能调节中的作用不断被报道，非组蛋白的酰化修饰正成为PTM 新的研究热点。本文将从组蛋白和非组蛋白酰化修饰的视角，对运动调节蛋白质酰化的研究现状进行综述。

Table 3 Acyl-donors，HATs，HDACs and biological effects of different protein acylation表3 不同蛋白质酰化修饰的酰基供体、酰基转移酶、去酰化酶及生物学效应

2 运动对蛋白质酰化修饰的调节

2.1 运动对蛋白质酰化修饰水平的影响

2.1.1 运动对组蛋白酰化修饰水平的影响

目前仅有的少量研究结果均提示，运动能促进组蛋白的酰化水平。在进行单次60 min、强度为70%最大吸氧量的自行车运动后，受试者骨骼肌组蛋白H3 的第36 号赖氨酸残基（K36）Kac 水平显著增加［22］，16 周抗阻训练后训练效果明显的受试者骨骼肌组蛋白H3的K36 Kac水平明显提高［23］。

发生在组蛋白的酰化修饰对基因表达的调控作用表现为促进转录，往往酰化修饰的水平越高，转录的活性和效率就越高［24］，组蛋白的酰化修饰是运动调节基因表达的机制之一。Joseph 等［25］利用染色质免疫沉淀法证实，大鼠游泳运动后即刻，肌肉中位于葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）基因处的核小体组蛋白H3 的K9/K14Kac显著增强，利于肌细胞增强因子2A （myocyte enhancer factor 2A，MEF2A）与DNA 结合，促进GLUT4 的转录。大鼠游泳运动后6 h，肌肉中MEF2A 基因启动子区核呼吸因子1 （nuclear respiratory factor-1，NRF-1）结合位点处的H3Kac显著上调，参与运动促进MEF2A 转录的作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1α）是介导运动效应的重要物质，12周龄大鼠在20 min急性跑台运动后2 h，肌肉中PGC-1α 的表达显著上调，同时比目鱼肌中PGC-1α 基因1 号外显子处的组蛋白H3Kac 明显上调，其余外显子处H3K27Kac显著增加，提示酰化修饰参与了运动对PGC-1α表达的调节［26］。

此外，运动还通过调节组蛋白的酰化修饰参与神经系统的认知功能促进。有学者报道，跑台运动可明显改善老年大鼠的认知功能下降，同时伴有海马组蛋白H4Kac 水平增加和促炎因子表达降低，提示跑台运动可能通过组蛋白H4Kac 调控炎症发挥作用［27］。自由跑轮运动训练7 d的大鼠，海马中脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）启动子区H3 的Kac 显著增加，促进BDNF 转录表达，参与海马学习功能提升［28］。女性在孕期持续抗组练习，海马H4Kac水平增加，对子代认知功能会产生积极的影响［29］。

2.1.2 运动对非组蛋白酰化修饰水平的影响

非组蛋白的酰化修饰是在组蛋白修饰发现20多年后被确证的，研究表明细胞内的数千种蛋白质都存在酰化修饰。非组蛋白酰化修饰会引起蛋白质结构的变化，进而改变蛋白质-DNA或蛋白质-蛋白质的相互作用。大家熟知的转录因子如HⅠF-1α、MyoD、NF-κB 等；信 号 分 子 如Akt、STAT3、β-catenin、SMAD7等；分子伴侣如HSP90等［30］和抑癌蛋白p53［31-32］，还有大量的代谢酶均受酰化调节，参与细胞内众多的生物学调控。目前研究结果提示，发生在代谢酶的酰化修饰往往会抑制酶的活性，使代谢过程受损。有研究报道，心力衰竭时，骨骼肌线粒体中参与脂肪酸β氧化的酶，如长链酰基辅酶A脱氢酶、烯酰辅酶A水合酶和3-酮酰基辅酶A硫解酶等的Kac显著增加，使脂肪酸β氧化受损，是心力衰竭时运动能力降低的重要机制［33］。

运动对机体代谢稳态有着重大的调控意义，有研究证实运动可以下调酶的Kac或逆转疾病时Kac的上调，达到维持组织细胞代谢稳态的作用。Overmyer等［34］利用代谢组学和蛋白质组学的方法发现，与跑步能力弱的大鼠相比，跑步能力强的大鼠更善于氧化利用脂肪酸和支链氨基酸，节省糖原。进一步研究提示，跑步能力强的大鼠骨骼肌线粒体中氧化前两者的关键酶，如肉碱乙酰转移酶、支链酮酸脱氢酶复合物等，在安静状态时Kac水平显著低于运动能力弱的大鼠，运动诱导的去Kac速度更快，提示运动通过调节不同代谢酶的Kac 水平，选择不同的能量物质作为供体，促进代谢健康。此外，适量运动能降低线粒体异柠檬酸脱氢酶和超氧化物歧化酶2的Kac水平，减轻化疗药物阿霉素引起的肝脏功能障碍［35］，能抑制tau 蛋白的Kac，改善中动脉闭塞中风大鼠认知、记忆功能［36］。

通过运动改变组蛋白/非组蛋白酰化修饰水平，可影响目的基因的转录和蛋白质的功能活性（图2）。目前有关运动调节酰化的研究主要还是集中在Kac 上，随着其他酰化修饰的病理生理作用的发现，运动对酰化修饰的调节作用必将成为代谢性疾病防治的重要机制。

Fig.2 The effect and significance of exercise on histone and non-histone acylation图2 运动对组蛋白和非组蛋白酰化修饰的影响及意义

2.2 运动对酰化修饰供体的影响

酰基辅酶A是蛋白质酰化修饰的供体，也是酰化修饰发生的物质基础，酰基辅酶A的浓度是影响酰化修饰水平变化的关键因素。运动过程中加速的物质代谢会产生大量与蛋白质酰化修饰相关的代谢小分子，参与对蛋白质酰化修饰的调节。

2.2.1 运动对乙酰辅酶A代谢的影响

Kac 是由乙 酰辅 酶A （acetyl-coenzyme A，Ac-CoA）提供乙酰基。细胞内Ac-CoA主要来源于线粒体丙酮酸氧化脱羧和脂肪酸β氧化。在线粒体生成的Ac-CoA与乙酰草酸合成柠檬酸盐，通过载体运送至细胞质中，在ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase， ACL） 催 化 下 裂 解 为Ac-CoA［37］。柠檬酸盐还可以进入细胞核，在核中由ACL 催化生成Ac-CoA，为组蛋白Kac 提供乙酰基。运动时，糖脂代谢速度加快，Ac-CoA 生成增多，在低到中等强度的运动时Ac-CoA主要来源于脂肪酸代谢，而高强度的运动时Ac-CoA则主要来自糖代谢［38］。

2.2.2 运动对琥珀酰辅酶A代谢的影响

琥 珀 酰 辅 酶 A （succinyl-coenzyme A，Succ-CoA）为赖氨酸琥珀酰化修饰提供琥珀酰基团。细胞内Succ-CoA 绝大部分来源于线粒体内的氨基酸代谢和三羧酸循环，多种氨基酸在脱氨基后生成了α-酮戊二酸和Succ-CoA，糖脂代谢的产物在三羧酸循环中也生成Succ-CoA，细胞的代谢水平直接影响Succ-CoA的浓度［39］。运动时，细胞内糖、脂及蛋白质的代谢加速，三羧酸循环运转加快，均会诱导Succ-CoA的水平增加［40］。琥珀酰化修饰包括酶学和非酶学两种方式，以非酶学方式为主，Succ-CoA 呈剂量依赖地调控蛋白质的琥珀酰化修饰。运动通过调节细胞内Succ-CoA 的浓度，可以间接影响细胞内琥珀酰化修饰水平［41］。

2.2.3 运动对乳酰辅酶A代谢的影响

最新报道的乳酸化修饰，其乳酸根基团来自于乳酰基辅酶A （lactoyl-coenzyme A，Lac-CoA），其在正常组织细胞中含量较低，为某些酰基辅酶A（如Ac-CoA 和Succ-CoA） 的1/20～1/350［42］。Lac-CoA的前体来自于乳酸，乳酸是人们耳熟能详的小分子，葡萄糖经糖酵解产生的丙酮酸在氧气供给缺乏时经乳酸发酵生成乳酸。当机体在剧烈运动时，肌纤维中的乳酸浓度最高可达40 mmol/L，血浆中的乳酸浓度可达25 mmol/L［43］，人体的多种组织和器官均会通过单羧酸转运蛋白摄入乳酸。据此可以推测，大强度运动产生的大量乳酸，可能会诱导体内广泛的乳酸化修饰，发挥重要的生物学作用。近年来，高强度间歇训练不管是作为竞技训练的方法，还是健康促进的手段都受到越来越多的关注，高强度间歇训练是否能调节蛋白质的乳酸化，这种调节在运动改善代谢中的作用如何，其作用机制如何等，目前均未见报道。

为酰化修饰提供酰基的多种酰基辅酶A均来自于体内糖、脂肪酸和氨基酸代谢的中间产物，运动引起的代谢水平增强、三羧酸循环速率上升、能量物质含量变化、酶活性改变，都会影响酰基辅酶A的浓度，进而影响整体的酰化修饰水平，立体地、多维地调节机体的蛋白质酰化修饰（图3）。

2.3 运动对酰基转移酶的调节

蛋白质酰化修饰的调节受HAT/HDAC 两者共同作用，HDAC在蛋白质酰化修饰中的作用颇受关注，而HAT 的功能研究则相对较少。GCN5 和P300是两种主要的HAT。目前研究显示，GCN5与PGC-1α 的功能调节密切相关，GCN5 直接诱导PGC-1α 的Kac，抑 制PGC-1α 的 转 录 活 性［44］。P300 通过调节多种生肌调节因子，如MyoD 等，参与骨骼肌细胞的分化调节，P300 敲除小鼠骨骼肌细胞发育障碍，可见HAT 与机体运动能力的关系非常密切。

目前运动对HAT 的调节作用尚未见报道。但在骨骼肌特异性敲除GCN5［45］或P300［46］的整体动物模型，均未发现线粒体生成、肌细胞发育、运动能力等与野生型动物有任何差异。上述研究结果提示，体内HAT 可能存在冗余调节机制，这也为HAT功能的研究带来了困难。

2.4 运动对去酰化酶的调节

运动对HDAC 的调节主要集中在对ⅠⅠⅠ类HDAC，即沉默信息调节因子（silence information regulator，SⅠRT）家族的调节上。通过增强SⅠRT的表达及功能，运动能够对多种参与代谢的酶、细胞因子及信号通路分子去酰化，产生一过性的或长期稳定的调节效应。

2.4.1 运动对SⅠRT1的调节及意义

SⅠRT家族在人类和啮齿动物有7个成员，分别命名为SⅠRT1～7。SⅠRT1 主要位于细胞核和细胞浆中，催化多种组蛋白赖氨酸残基的去酰化，也能直接作用于非组蛋白，包括肿瘤抑制因子、转录因子、信号蛋白、酶、核激素受体等，去除它们的酰化修饰，广泛地参与糖脂代谢、凋亡、自噬、线粒体生成、DNA修复及氧化还原稳态的调节［47］。

Fig.3 The effect of exercise on the level of some acyl-CoA图3 运动对部分酰基辅酶A水平的影响

SⅠRT1 与运动的关系十分密切。SⅠRT1 的活性与NAD+浓度直接相关，NAD+/NADH 比值越大，SⅠRT1的活性越高，这使得其对细胞代谢和氧化还原状态的改变非常敏感，而运动时细胞内的氧化还原反应激增，NAD+/NADH 比值增大，均会诱导SⅠRT1活性提高。大量研究表明，运动对多种疾病的防治作用是通过上调SⅠRT1 的表达和活性来实现的。

运动增强了SⅠRT1 对PGC-1α 的去Kac 作用，参与了骨骼肌、肝脏和褐色脂肪组织的线粒体功能调节，促进脂肪酸β 氧化，提升胰岛素敏感性［48-51］。此外，运动上调海马SⅠRT1蛋白水平和活性，激活PGC-1α/FNDC-5 通路并诱导海马BDNF表达，增强小鼠的学习记忆能力［52］；运动激活SⅠRT1/PGC-1α/PⅠ3K/Akt 通路，改善心肌纤维化、能量代谢紊乱和氧化应激，介导运动诱导的心脏保护作用［53-55］。

运动通过SⅠRT1对p53及其下游通路调控，可以抑制细胞凋亡、促进细胞生存，达到促进健康的目的。长期适度运动训练激活SⅠRT1/p53，减少心肌细胞凋亡，保护心脏［56］；抗阻运动通过SⅠRT1/p53/caspase-3 通路抑制衰老小鼠肌细胞凋亡［57］。此外自由转轮运动激活SⅠRT1/p53 通路诱导自噬，延缓小鼠的脑衰老［58］。运动通过SⅠRT1/p53通路改善了细胞凋亡和衰老的情况，介导了运动健康效应。

运动通过SⅠRT1/叉头转录因子O（forkhead box O，FOXO）通路发挥作用。身体活动通过SⅠRT1 对FOXO1 去Kac 抑制其通路，可能提高了整体抗氧化功能，改善慢性阻塞性肺病患者健康状态［59］；耐力训练可通过上调大鼠心肌SⅠRT1 表达和活性对FOXO1 去酰化并抑制下游通路，减轻心肌细胞氧化应激损伤和凋亡，从而保护心肌［60］。心梗大鼠进行间歇运动能上调SⅠRT1 表达使FOXO3 去Kac，并抑制肾脏细胞凋亡，衰老大鼠在4 周 抗阻 运 动后，激活SⅠRT1 并 使FOXO3 去Kac，造成FOXO3 活性下调进而改善了线粒体功能［61］。

此外，运动通过SⅠRT1 调节NF-κB、OGG1 和Akt 等重要因子的去Kac［62-65］，作用于多条通路，在炎症、衰老等过程中发挥重要作用。

2.4.2 运动对SⅠRT3的调节及意义

SⅠRT3 是SⅠRT 家族中的另一名重要成员，位于线粒体基质，是最主要的线粒体去酰化酶。SⅠRT3对线粒体中一系列代谢酶均具有强大的去酰化作用，对线粒体脂肪酸代谢和氧化应激的调节作用尤为突出，全面影响线粒体及细胞功能。高代谢组织，如心脏、肌肉、肝脏和褐色脂肪等，对线粒体功能障碍更为敏感，SⅠRT3表达和活性在上述组织的相关疾病的防治中有着重要意义。

与SⅠRT1 相同，SⅠRT3 活性同样受NAD+水平调节，运动对SⅠRT3也具有强大的促进作用。大量实验证实，无论是动物模型还是临床研究，运动可以诱导SⅠRT3的表达［66-67］。

运动训练通过SⅠRT3/FOXO3a通路，上调锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）和过氧化氢酶的表达，增强机体的抗氧化能力，参与心梗的防治［56］，运动时海马中上调的SⅠRT3/MnSOD 通路，改善了高脂饮食诱导的海马神经元损伤、认知障碍［68］。

肌肉收缩可以使SⅠRT3 上调，通过PGC-1α、细胞色素C 氧化酶亚基Ⅰ，维持线粒体稳态和减轻氧化应激［69］。运动增加了肥胖青少年骨骼肌SⅠRT3 水平，增强了PGC-1α 介导的肌肉线粒体功能［70］。

无论是在骨骼肌还是肝脏中，运动都通过上调SⅠRT3调节线粒体内膜融合关键蛋白视神经萎缩相关蛋白1（optic atrophy 1，Opa1）的去Kac 过程，增强其活性，这在线粒体功能、质量和稳态维持中发挥关键作用［71-72］。

2.4.3 运动对其他SⅠRT酶的调节

与SⅠRT1、3 的广谱作用不同，SⅠRT5、7 主要催化去琥珀酰化和去戊二酰化修饰［73］。报道指出，SⅠRT7在染色质稳定、抗衰老、抗骨关节炎、线粒体稳态和脂质代谢等有着重要作用［74-75］，运动会增强骨骼肌SⅠRT7表达［76］。SⅠRT5在氨基酸降解、三羧酸循环和调节棕色脂肪细胞分化中具有重要作用，运动对SⅠRT5的研究目前尚未见确切报道。基于琥珀酰化和戊二酰化在代谢调节中的重要作用，运动对SⅠRT5和SⅠRT7的调节及其在健康促进中的作用值得期待。

2.4.4 运动对其他类型HDAC的影响

除去SⅠRT家族之外，Ⅰ类HDAC也接受运动的调节。有研究者将8 周龄的2 型糖尿病db/db和非糖尿病C57小鼠随机分为跑步机运动组或久坐组进行4 周的实验，发现db/db小鼠表现出HDAC1、2降低的特征，而运动使HDAC1、2 活性升高，且与造成糖尿病心肌肥大的葡糖酰胺变化和促肥大基因高度相关，以此逆转了糖尿病心脏的病理过程。这表明HDAC1 和HDAC2 在运动保护心脏中发挥显著作用［77］。

另外也有实验发现，运动可抑制HDAC 与启动子结合。Sleiman等［78］发现，长时间运动后肝脏代谢产物β-羟基丁酸增加，通过血液进入大脑，在脑内它可以特异性抑制HDAC2 和HDAC3 与启动子结合，上调组蛋白Kac，进而促进BDNF 的表达。

2.4.5 运动调节去酰化酶的机制

运动对去酰化酶的调节在前文已经阐述，而它们变化的机制来源于运动过程中改变明显的能量代谢因子、肌肉因子和激酶等。运动调节去酰化酶功能的手段主要有3种，分别是促进基因表达、蛋白质翻译和提高活性。

运动分泌肌肉因子是调控去酰化酶的机制之一，主要作用于SⅠRT 家族。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是常见分泌的肌肉因子，有报道显示其可能促进SⅠRT1 mRNA的表达［79］；心肌来源的METRNL以自分泌方式通过cAMP/PKA 信号轴激活SⅠRT1［80］；鸢尾素可上调SⅠRT1 mRNA 和蛋白质的表达［81］，而相反地，肌管分泌的外泌体miRNA 在功能上能够使成肌细胞中的SⅠRT1 沉默［82］。这些报道都显示，各种肌肉因子可以调控去酰化酶尤其是SⅠRT1，肌肉因子成为连接运动和SⅠRT酶的重要介导因子。

磷酸化也是HDAC 活性和功能调节的主要途径。腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和钙/钙调素蛋白依赖性激酶2（Ca2+/calmodlin-dependent-protein kinase type 2，CaMK ⅠⅠ）是运动调节HDAC 的关键激酶。McGee等［83］发现，运动反应性AMPK 是ⅠⅠa 类HDAC 激酶，AMPK 通过对HDAC5 磷酸化后增加其活性，而在AMPK 信号缺乏的情况下，蛋白激酶D 能对HDAC5 补偿性调节，推测这是冗余机制的原因，突出了这种信号关系对运动适应的重要性和完整性［84］。早期在心肌细胞的实验中发现，CaMKⅠⅠ是运动诱导的HDAC 激酶［85］。Ojuka 等［86］发现锻炼期间，骨骼肌收缩可以使CaMKⅠⅠ水平上调，导致MEF2/HDAC 复合物中的ⅠⅠ类HDACs 磷酸化，使得HDAC 解离并增加活性。同样研究发现，运动中骨骼肌收缩，可以通过AMPK和CaMKⅠⅠ使得细胞核内ⅠⅠa 类HDAC 磷酸化激活，并且受到运动强度、骨骼肌收缩强度的影响［87］。此外，在运动诱导骨细胞分泌的黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），可直接磷酸化HDAC5，上调其活性［88］。

3 总结与展望

综上所述，运动对体内蛋白质的酰化修饰有重要的调节作用。在运动的状态下，物质代谢和能量代谢水平提高，多种代谢物水平增加，氧化还原反应加剧，不仅使酰基辅酶A浓度改变，还会促进去酰化酶的表达与活性变化，从而诱导组蛋白和非组蛋白去酰化修饰改变，调节转录效率和蛋白质活性及功能。运动对酰化修饰的调节作用是运动促进健康的又一重要机制，但目前运动与蛋白质酰化修饰的研究尚处在起步阶段。

质谱技术的持续发展，陆续报道了蛋白质的各种新型酰化修饰，但酰化修饰的生物学功能尚需阐明。酰化修饰在重大疾病，如肿瘤、心血管疾病及脑认知障碍中的作用初见端倪。运动作为重要的后天环境因素，对酰化修饰的影响是运动对表观调控研究的内容，也是运动改善代谢、促进健康的重要手段。在该领域尚有众多的问题还未解答，许多假设还需进一步验证，为运动生理生化机制的深入研究，提供了高度关注与新的舞台。

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