齐拉西酮联合氯丙嗪治疗老年精神分裂症的效果及对NGF、BDNF、K+水平的影响

季莉　唐琳　杨涛　吕振雷　陈潇逸　袁宏伟

【摘要】 目的：探究齊拉西酮联合氯丙嗪治疗老年精神分裂症的效果及对神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血钾离子（K+）水平的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月无锡市精神卫生中心精神科收治的100例老年精神分裂症患者，按照随机数字表法分为对照组（n=50）、联合组（n=50）。对照组采用氯丙嗪治疗，联合组采用齐拉西酮联合氯丙嗪治疗。检测两组患者精神症状、认知功能、神经营养因子、心电图、血K、血镁离子（Mg）水平，比较两组患者治疗效果及不良反应发生情况。结果：治疗后，联合组患者简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分、认知功能、NGF、BDNF水平均高于对照组，阳性与阴性症状量表（PANSS）评分、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）、手型钙结合蛋白（S100B）水平均低于对照组（P<0.05）。联合组、对照组患者Q-T间期（QTc）、K、血Mg相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。联合组患者治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。结论：齐拉西酮联合氯丙嗪可显著改善老年精神分裂症患者精神症状，通过改善NGF、BDNF等神经营养因子异常表达，修复受损神经元，且不影响患者机体电解质平衡，效果显著。

【关键词】 齐拉西酮 氯丙嗪 精神分裂症 神经生长因子 脑源性神经营养因子

Effects of Ziprasidone Combined with Chlorpromazine on NGF， BDNF and K+ Levels in Senile Schizophrenia /JI Li， TANG Lin， YANG Tao， LYU Zhenlei， CHEN Xiaoyi， YUAN Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： 160-164

[Abstract] Objective： To explore the effect of Ziprasidone combined with Chlorpromazine on senile schizophrenia and its effect on nerve growth factor （NGF）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and potassium ion （K）. Method： A total of 100 elderly patients with schizophrenia admitted to the Department of Psychiatry of Wuxi Mental Health Center from January 2017 to January 2019 were randomly divided into control group （n=50） and combined group （n=50）. The control group was treated with Chlorpromazine， while the combined group was treated with Ziprasidone combined with Chlorpromazine. The mental symptoms， cognitive function， neurotrophic factors， electrocardiogram， blood K+ and magnesium ion （Mg） levels of the two groups of patients were detected， and the therapeutic effects and adverse reactions of the two groups of patients were compared. Result： After treatment， MMSE score， cognitive function， NGF and BDNF levels in combined group were higher than those in control group， positive and negative symptom scale （PANSS） score， neuron specific enolase （NSE）， myelin basic protein， the levels of MBP and S100B were lower than those of control group （P<0.05）. There were no significant differences in QT interval （QTc）， K and blood Mg between the combined group and the control group （P>0.05）. The total effective rate in combined group was higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Ziprasidone combined with Chlorpromazine can significantly improve the mental symptoms of elderly patients with schizophrenia， and repair damaged neurons by improving the abnormal expression of NGF， BDNF and other neurotrophic factors， without affecting the electrolyte balance of patients.

[Key words] Ziprasidone Chlorpromazine Schizophrenia Nerve growth factor Brain-derived neurotrophic factor

First-author’s address： Wuxi Mental Health Center， Jiangsu Province， Wuxi 214000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.040

精神分裂症属于一种临床上较为常见的精神类疾病，是情感、思维、行为以及认知等多种病症的总称，此病起病较缓，病程较长，且目前对于此病的发生机制尚不明确[1-2]。研究认为，精神分裂症的发生与神经营养因子具有一定的相关性[3]，神经营养因子是神经元生存、发育、分化所需要的一种蛋白质分子，当其表达异常后会损害神经，导致神经功能障碍，引发认知障碍，最终导致精神疾病的发生。目前临床上对于精神分裂症的治疗主要以药物为主，但临床上常用的精神类药物仅能控制患者临床症状，并不能达到治愈的目的[4]。本研究分析齐拉西酮联合氯丙嗪对老年精神分裂症患者神经营养因子的影响，为临床上此病的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年1月无锡市精神卫生中心精神科收治的100例老年精神分裂症患者，采用随机数字表法分为对照组50例与联合组50例。纳入标准：均符合《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版》中对精神分裂症的诊断标准;年龄≥60岁。排除标准：合并脑部疾病者;神经先天性疾病者;合并心肺功能不全者;合并感染性、内分泌类疾病者;长期接受精神类药物治疗者;长期嗜酒、药物依赖者。本研究经医院医学伦理委员会批准[2017伦审第（41）号]，所有患者及其家属均知情并签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者采用氯丙嗪（生产厂家：国药集团新疆制药有限公司，批准文号：国药准字H65020271，规格：25 mg）进行治疗，初始剂量为50 mg/d，根据患者疾病控制情况，在服用14 d后可增加剂量至600 mg/d。联合组采用氯丙嗪联合齐拉西酮（生产厂家：重庆圣华曦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20070078，规格：20 mg/片）治疗，齐拉西酮初始使用剂量为20～40 mg/次，1次/d，根据患者疾病控制情况，可将剂量增加至140～160 mg/d;氯丙嗪用法用量同对照组。两组患者均连续治疗12周，在治疗过程中可酌情给予患者镇静催眠药物、β受体阻滞剂或者苯海索，但不使用其他抗神经类药物。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 阳性与阴性症状量表（PANSS）、简明精神状态量表（MMSE）评分标准 采用PANSS评分对两组患者治疗前后精神症状进行评价，包括阳性、阴性、一般精神病理量表，30个项目，采取百分制，分数越高说明精神症状越严重。采用MMSE评分对两组患者治疗前后认知功能进行评价，包括即刻、延时记忆、注意力/计算力、定向力、语言及视空间能力等，分值30分，得分与认知功能障碍情况呈正比。

1.3.2 认知功能评价 采用Stroop测验、持续操作测验、数字符号编码测验、连线测验A对两组患者治疗前后认知功能进行评价，分数越低说明患者认知功能越严重。

1.3.3 神经细胞因子水平检测 分别于接诊当日、治疗12周后采集患者外周空腹静脉血3 mL，常温静置15 min，高速（转速3 000 r/min，半径5 cm）离心10 min，分離上清，-20 ℃环境下保存待检。酶联免疫吸附试验法测定血清神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、手型钙结合蛋白（S100B）水平。

1.3.4 心电图、血K、血Mg检测 在两组患者治疗前后采用标准12导联同步心电图检测，重复测量3次患者心搏QT、RR间期，并取3次测量的均值，运用Bazett公式计算校正后Q-T间期（QTc）。采用日立7170A型全自动生化分析仪检测两组患者治疗前后血钾（K）、血镁离子（Mg）水平。

1.3.5 治疗效果评价 治疗12周后根据精神症状PANSS评分对两组临床疗效进行评价。痊愈：临床症状均消失，PANSS评分减少程度>80.00%;显效：临床症状显著好转，PANSS评分减少>50.00%;有效：临床症状有所好转，PANSS评分减少>25.00%;无效：临床症状无显著改善甚至加重。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.6 不良反应发生情况统计 统计两组患者嗜睡、恶心、心动过速等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件分析。计量资料使用（x±s）进行描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，组间比较进行χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组50例，男26例，女24例;平均年龄（73.5±2.6）岁;平均病程（10.52±1.60）个月。联合组50例，男25例，女25例;平均年龄（75.1±2.7）岁;平均病程（10.80±1.50）个月。两组患者上述一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组PANSS、MMSE评分比较 治疗前，两组PANSS、MMSE评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组MMSE评分均升高，PANSS评分均降低，相比对照组，联合组MMSE评分较高，PANSS评分较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组认知功能比较 治疗前，两组认知功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组认知功能升高，相比对照组，联合组认知功能较高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组神经营养因子水平比较 治疗前，两组神经营养因子水平比較，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组NGF、BDNF水平均升高，NSE、S100B、MBP水平均降低，相比对照组，联合组NGF、BDNF水平均较高，NSE、S100B、MBP水平均较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组心电图、血K、血Mg水平比较 治疗前，两组QTc、血K、血Mg水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组QTc、血K、血Mg水平略高，但差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，对照组、联合组QTc、血K、血Mg水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 两组治疗效果比较 联合组治疗总有效率为98.00%，显著高于对照组的82.00%，差异有统计学意义（χ=7.111，P=0.008）。见表5。

2.7 两组不良反应发生情况比较 联合组治疗不良反应发生率为8.00%，略高于对照组的6.00%，但差异无统计学意义（χ=0.154，P=0.695），见表6。

3 讨论

精神分裂症疾病较为复杂，且此病复发率较高，在疾病发生后会影响患者日常生活，导致患者日常生活能力、工作能力下降，给患者自身、家庭均带来了较大的负担[2]。

氯丙嗪属于一种临床上较为典型的治疗精神类疾病的药物，可抑制中枢多巴胺，拮抗和思维情绪相关的边缘系统的多巴胺受体，抑制脑干网状结构上行激活系统，进而起到安定镇静的目的[5-6]。虽然临床研究认为，氯丙嗪可用于治疗精神分裂症，但多数研究发现，单纯接受氯丙嗪治疗效果并不理想[7]。齐拉西酮属非典型抗精神类药物，选择性作用于多巴胺D受体、5-羟色胺受体的同时对组胺H1受体、肾上腺素产生一定作用[8]。王章元等[9]研究表明，齐拉西酮联合奥氮平可用于老年精神分裂症的治疗，且对患者脂代谢的影响较小。陈莹等[10]研究认为，齐拉西酮胶囊可调控男性青少年首发精神催乳素、空腹胰岛素敏感性。本研究运用氯丙嗪、齐拉西酮进行治疗，结果显示，相比单纯运用氯丙嗪治疗的患者，联合治疗的患者精神症状改善较为明显，提示，氯丙嗪、齐拉西酮可能协同作用，改善患者临床症状。

精神分裂症的发生与神经营养因子密切相关，NGF、BDNF属于神经生长因子家族成员，上述因子可促进神经细胞再生，起到保护神经的作用，当其水平低于正常水平时可损伤时神经可塑性，影响信息传递功能[11]。研究发现，当精神分裂症发生后，NGF、BDNF、GDNF水平均显著降低，且其降低程度与患者精神症状严重程度显著相关[12-13]。精神分裂症患者均伴随着不同程度的脑损伤，其临床症状表现为神经髓鞘脱失、神经元被破坏或者坏死以及血脑屏障被破坏等。目前临床上多应用NSE、S100B、MBP对脑损伤程度进行评估，当神经元被破坏后，上述因子会自损伤的神经元中渗入至脑脊液，经过血脑屏障进入之血液，其水平的高低可反应患者脑损伤程度[14-16]。本研究结果显示，两组患者治疗前均存在NGF、BDNF、GDNF、NSE、S100B、MBP异常表达现象，提示着患者在治疗前均存在不同程度的神经损伤，治疗后两组患者NGF、BDNF、GDNF、NSE、S100B、MBP异常表达情况均得到改善，且联合治疗的患者改善较为显著，提示，两者联合可能通过改善神经营养因子的异常表达，来修复患者受损神经，进而起到治愈的目的。

大多精神分裂症患者处于兴奋应激状态，可能会导致机体电解质紊乱，进而延长QTc间期，诱发尖端扭转型室速;另有研究表明，长期服用精神类疾病药物，QTc间期可出现不同程度延长，终而影响患者电解质平衡[7，17-18]。本研究结果显示，两组QTc间期、机体电解质血K、血Mg水平治疗前后相比，差异均无统计学意义（P>0.05），由此证实二药配伍在保证治疗效果的同时有效避免了对患者QTc间期、机体电解质的影响，安全可靠。

综上所述，齐拉西酮联合氯丙嗪可显著改善老年精神分裂症患者精神症状，通过改善NGF、BDNF等神经营养因子异常表达，修复受损神经元，且不影响患者机体电解质平衡，效果显著。

参考文献

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（收稿日期：2022-01-10） （本文编辑：占汇娟）