血清HE4、PKM2、sFLT1水平结合3D-TVS血流动力学指数对子宫内膜癌的诊断价值

李丽

【摘要】 目的：探究血清人附睪蛋白4（HE4）、丙酮酸激酶M2型（PKM2）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFLT1）水平结合经阴道三维超声（3D-TVS）血流动力学参数对子宫内膜癌的诊断价值。方法：回顾性分析2019年1月-2020年12月在佳木斯市妇幼保健院就诊的172例子宫内膜病变患者的临床资料，根据病理诊断结果，将其分为子宫内膜癌组（n=93）和良性疾病组（n=79）。比较两组HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS血流动力学参数[血流指数（FI）、血管形成指数（VI）、血管形成-血流指数（VFI）]水平，并采用受试者工作特征曲线（ROC）分析这些指标单独及联合检测对子宫内膜癌的诊断价值。结果：子宫内膜癌组HE4、PKM2水平均高于良性疾病组，sFLT1水平低于良性疾病组，差异均有统计学意义（P<0.05）。子宫内膜癌组VI、FI、VFI均高于良性疾病组，差异均有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析显示，HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS以及各指标联合对子宫内膜癌的诊断价值的AUC分别为0.755、0.816、0.798、0.927、0.999，且各项联合的AUC显著高于HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS的AUC（Z=6.419、5.900、5.741、3.994，P<0.05）。根据最佳临界值，当HE4高于80.67 pmol/L时，其敏感度为50.5%，特异度为98.7%;当PKM2高于13.66 ng/mL时，其敏感度为91.4%，特异度为58.2%;当sFLT1低于74.24 pg/mL时，其敏感度为69.6%，特异度为80.6%;当3D-TVS高于18.41时，其敏感度为83.9%，特异度为82.3%;当联合预测因子高于11.54时，其敏感度为96.8%，特异度为100%。结论：血清HE4、PKM2在子宫内膜癌中水平均升高，sFLT1水平降低，且HE4、PKM2、sFLT1结合3D-TVS血流动力学参数对子宫内膜癌的诊断价值较高。

【关键词】 人附睾蛋白4 丙酮酸激酶M2型 可溶性血管内皮生长因子受体-1 三维能量多普勒   血流动力学参数 子宫内膜癌

Diagnostic Value of Serum HE4， PKM2 and sFLT1 Levels Combined with 3D-TVS Hemodynamic Index for Endometrial Cancer/LI Li. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： -157

[Abstract] Objective： To investigate the diagnostic value of serum human epididymal protein 4 （HE4）， pyruvate kinase type M2 （PKM2）， soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 （sFLT1） levels combined with three-dimensional transvaginal sonography （3D-TVS） hemodynamic parameters in the diagnosis of endometrial cancer. Method： A retrospective analysis was performed on the clinical data of 172 patients with endometrial lesions treated in Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital from January 2019 to December 2020， according to the pathological diagnosis results， they were divided into endometrial cancer group （n=93） and benign disease group （n=79）. The levels of HE4， PKM2， sFLT1 and 3D-TVS hemodynamic parameters [blood flow index （FI）， angiogenesis index （VI）， angiogenesis-blood flow index （VFI）] were compared between the two groups， receiver operating characteristic curve （ROC） was used to analyze the diagnostic value of these indexes for endometrial cancer alone and in combination. Result： The levels of HE4 and PKM2 in endometrial cancer group were higher than those in benign disease group， while the level of sFLT1 was lower than that in benign disease group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The VI， FI and VFI of endometrial cancer group were higher than those of benign disease group， the differences were statistically significant （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the AUC of HE4， PKM2， sFLT1， 3D-TVS and their combination in the diagnosis of endometrial cancer were 0.755， 0.816， 0.798， 0.927 and 0.999， respectively， the AUC of all combinations was significantly higher than that of HE4， PKM2， sFLT1 and 3D-TVS （Z=6.419， 5.900， 5.741， 3.994， P<0.05）. According to the optimal critical value， when HE4 is higher than 80.67 pmol/L， the sensitivity is 50.5% and the specificity is 98.7%; when PKM2 was higher than 13.66 ng/mL， the sensitivity was 91.4% and the specificity was 58.2%; when sFLT1 was lower than 74.24 pg/mL， the sensitivity was 69.6% and the specificity was 80.6%; when 3D-TVS was higher than 18.41， its sensitivity was 83.9% and specificity was 82.3%; when the combined predictor was higher than 11.54， the sensitivity was 96.8% and the specificity was 100%. Conclusion： The levels of serum HE4 and PKM2 in endometrial cancer increased and the level of sFLT1 decreased， the combination of HE4， PKM2 and sFLT1 with 3D-TVS hemodynamic parameters has high diagnostic value for endometrial cancer.

[Key words] Human epididymal protein 4 Pyruvate kinase type M2 Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 Three-dimensional energy Doppler Hemodynamic parameters Endometrial cancer

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.035

手术是治疗子宫内膜癌的主要手段，越早进行手术，预后效果越好，然而由于子宫内膜癌早期诊断不典型，许多患者一经确诊，已为中晚期患者，术后治疗效果较差，5年生存率较低[1-2]。因此，找寻简单、方便、无创的方法提高子宫内膜癌患者早期诊断有着重要意义。肿瘤标志物是辅助诊断子宫内膜癌的重要手段，但糖类抗原、癌胚抗原等常用肿瘤标志物在诊断方面价值有限，而人附睾蛋白4（human epithelial protein 4，HE4）、丙酮酸激酶M2型（pyruvate kinase type M2，PKM2）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFLT1）为与子宫内膜癌发生、发展有关的指标[3-5]，对子宫内膜癌的诊断有一定价值，但目前关于此的报道尚少。加上近年来经阴道三维超声（three-dimensional transvaginal sonography，3D-TVS）血流动力学参数在子宫内膜病变诊断应用较多[6]，但少有将其与HE4、PKM2、sFLT1结合诊断子宫内膜癌的报道。因此本研究将血清HE4、PKM2、sFLT1水平结合3D-TVS血流动力学参数对子宫内膜癌的诊断价值进行分析，以为早期诊断子宫内膜癌，改善预后提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月-2020年12月在佳木斯市妇幼保健院就诊的172例子宫内膜病变患者的临床资料。纳入标准：（1）符合《妇产科学》中子宫内膜癌和子宫良性疾病诊断标准，并经组织病理学检查确诊[7];（2）近半年内未接受过相关激素治疗者;（3）临床资料完整，均接受血清HE4、PKM2、sFLT1和3D-TVS检查。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤或非原发性子宫内膜癌者;（2）合并严重心、肝、腎等功能障碍者;（3）近期子宫内膜创伤性操作史者。根据病理诊断结果，将172例子宫内膜病变患者分为子宫内膜癌组（n=93）和良性疾病组（n=79）。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 血清HE4、PKM2、sFLT1水平检测 采集所有受试者晨起空腹静脉血4 mL，静置2 h后，低温加速离心获取血清标本，置于-20 ℃冰箱冷藏备用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清HE4、PKM2、sFLT1水平，检测仪器为赛默飞Varioskan LUX多功能全自动酶标仪，HE4和PKM2试剂盒购自生工生物工程（上海）股份有限公司、sFLT1试剂盒购自杭州联合生物技术股份有限公司。

1.2.2 3D-TVS检查 检查前，叮嘱患者尿排空，取膀胱截石位，采用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3.0～9.0 MHz，经阴道置入超声探头，进行二维扫查，观察子宫形态、大小，记录子宫内膜厚度（见图1）、回声、宫腔内膜线（见图2），常规检查完毕后，开启三维能量超声检测子宫内膜和病灶血流分布（见图3），获得三维立体扫描图，进入VOCAL程序，获取血流指数（FI，三维扫描时间段内血流强度）、血管形成指数（VI，组织内血管的数量）、血管形成-血流指数（VFI，血流和血管总和）等血流动力学参数，每个区域扫描3次，取平均值，所有检查均由同一经验丰富的超声医师在相同设备、条件下完成。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。各指标对子宫内膜癌的诊断价值评估采用受试者工作曲线（receiver operating curve，ROC），曲线下面积（area under curve，AUC）在0.7～0.9为诊断准确性良好，>0.9为诊断准确性高。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 子宫内膜癌组年龄41～

65岁，平均（55.37±5.35）岁;月经情况：未绝经53例，绝经40例;国际妇产科协会（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）分期[8]：Ⅰ期42例，Ⅱ期37例，Ⅲ期14例;病理类型：子宫内膜样腺癌73例，子宫内膜样腺癌伴鳞状分化13例，浆液性腺癌4例，透明细胞癌3例;组织分化程度：G1者35例，G2者46例，G3者12例。良性疾病组年龄40～64岁，平均（54.68±5.83）岁;月经情况：未绝经43例，绝经36例;疾病类型：子宫肌瘤50例，子宫腺肌病17例，子宫内膜息肉12例。两组年龄、绝经情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组血清HE4、PKM2、sFLT1水平比较 子宫内膜癌组HE4、PKM2水平均高于良性疾病组，sFLT1水平低于良性疾病组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组3D-TVS血流动力学参数比较 子宫内膜癌组VI、FI、VFI均高于良性疾病组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 HE4、PKM2、sFLT1与3D-TVS血流动力学指数对子宫内膜癌的ROC曲线分析 根据回归结果拟合得到3D-TVS及各指标联合预测因子。ROC曲线分析显示，HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS以及各指标联合对子宫内膜癌的诊断价值的AUC分别为0.755、0.816、0.798、0.927、0.999，且各项联合的AUC显著高于HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS的AUC（Z=6.419、5.900、5.741、3.994，P<0.05）。根据最佳临界值，当HE4高于80.67 pmol/L时，其敏感度为50.5%，特异度为98.7%;当PKM2高于13.66 ng/mL时，其敏感度为91.4%，特异度为58.2%;当sFLT1低于74.24 pg/mL时，其敏感度为69.6%，特异度为80.6%;当3D-TVS高于18.41时，其敏感度为83.9%，特异度为82.3%;当联合预测因子高于11.54时，其敏感度为96.8%，特异度为100%。见表3、图4。

3 讨论

子宫内膜癌为常见的一种女性生殖系统恶性肿瘤，多发于围绝经期与绝经后妇女，随着我国人口老龄化的加重，其发病率呈增高趋势[9]，因此改善治疗预后于患者、社会均有重大意义。早期诊断是提高术后生存期、改善预后的关键，然而目前用于早期子宫内膜癌筛查的肿瘤标志物较多，但可靠标志物仍十分缺乏，文献[10-12]显示，HE4、PKM2、sFLT1在子宫内膜癌的发生中扮演着重要角色，可能可作为可靠标志物。

HE4是一种由WFDC2基因编码的新型肿瘤标志物，主要在卵巢上皮癌、子宫内膜癌中高表达，与癌细胞的生长、黏附、增殖、转移等关系密切[13]。医学研究者认为肿瘤细胞生长、增殖需快速糖酵解提供能量，而丙酮酸激酶为糖酵解中重要限速酶，而PKM2是丙酮酸激酶同工酶的一种，也是糖酵解最后一步限速酶，与肿瘤的发生有关[14]。众所周知，肿瘤的发生、发展与血管生成有关，而sFLT1为血管内皮生长因子的可溶性受体，可通过阻断血管内皮生长因子受体2信号通路，抑制血管生成;并且sFLT1可负调控血管内皮生长因子受体2信号通路，降低血管通透性，阻碍血管内外物质交换，抑制新血管生成[15-16]。本研究结果显示，子宫内膜癌组HE4、PKM2水平均显著高于良性疾病组，sFLT1水平显著低于良性疾病组，且HE4、PKM2、sFLT1经ROC诊断子宫内膜癌的AUC分别为0.755、0.816、0.798，敏感度分别为50.5%、91.4%、69.6%，特异度分别为98.7%、58.2%、80.6%。提示血清HE4、PKM2在子宫内膜癌中高表达，sFLT1低表达，且对卵巢癌有一定诊断价值，但价值有限。在子宫内膜癌生长、转移过程中，营养可由新血管提供，同时新血管还可输出肿瘤细胞，促进肿瘤生长和转移，因此当病灶区域血管生成丰富，则提示肿瘤进入恶性进展期。因此笔者在血清HE4、PKM2、sFLT1诊断的基础上，结合了3D-TVS血流动力学参数进行分析。

3D-TVS是一种新型多普勒技术，可清晰显示血供分布，组织及器官血流灌注以及病灶血管立体空间结构，同时还可借助VOCAL软件半定量分析病灶组织血管、血流。以往临床常用的二维超声在显示子宫内膜微小病变和鉴别子宫内膜癌上有一定局限性，而3D-TVS能弥补这些不足，通过血流成像显示血管分布和走行，达到相当动态血管造影的效果[17-18]。本研究结果显示，子宫内膜癌组VI、FI、VFI均显著高于良性疾病组，且VI、FI、VFI回归结果拟合的3D-TVS联合预测因子经ROC分析显示，其诊断子宫内膜癌的AUC为0.927，敏感度为83.9%，特异度为82.3%。提示相比良性疾病，子宫内膜癌VI、FI、VFI均更高，且對卵巢癌的诊断价值较高，与冯金凤等[19]报道结果一致。本研究进一步分析血清HE4、PKM2、sFLT1结合3D-TVS血流动力学参数诊断子宫内膜癌的价值显示，各指标联合对子宫内膜癌诊断价值的AUC为0.999，Z检验AUC差异，各项联合的AUC显著高于HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS的AUC，且当联合预测因子高于11.54时，敏感度为96.8%，特异度为100%。提示3D-TVS血流动力学参数联合血清HE4、PKM2、sFLT1可有效提高子宫内膜癌诊断价值，可作为筛查子宫内膜癌的可靠方案。

综上所述，血清HE4、PKM2在子宫内膜癌中水平升高，sFLT1水平降低，且HE4、PKM2、sFLT1结合3D-TVS血流动力学参数对子宫内膜癌的诊断价值较高。本研究仍有一定不足之处，例如为回顾性试验、研究中心较为单一、未对HE4、PKM2、sFLT1水平与子宫内膜癌预后的关系进行分析，后续仍有待继续探究。

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（收稿日期：2021-08-04） （本文编辑：姬思雨）