半剂量替罗非班辅助经皮冠状动脉介入术治疗老年急性ST段抬高心肌梗死患者的临床研究*

王琰，李永星，郭华，张浩然，赵泽林

（1.沧州市中心医院 心血管内六科，河北 沧州061001；2.河北省沧州中西医结合医院心血管内二科，河北 沧州061000；3.孟村县医院 内科，河北 沧州061400）

急性ST 段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）的病理基础主要是冠状动脉斑块受损诱发急性闭塞性血栓。大部分急性心肌梗死患者的冠状动脉内可见粥样斑块且伴有血栓形成，致使管腔闭塞[1-2]。目前，针对STEMI 的治疗多以经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）为主。PCI 采用经皮穿刺技术送入球囊导管或其他相关器械，不仅可解除冠状动脉狭窄或梗阻，重建冠状动脉血流，还可恢复心肌组织再灌注，改善患者的预后[3]。但目前仍有多项研究显示[4-6]，直接行PCI 的患者仍会出现心肌微循环不良，导致心肌代谢功能障碍，引发心室重构及心功能不全，使主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的发生率升高，从而影响患者的预后。因此，高效安全的辅助治疗方案对于减少MACE 和改善心功能尤为关键。作为一种可逆性非肽类血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，替罗非班可有效延迟或抑制血栓的形成，持续静脉滴注时可使血栓不易阻塞血管，并能够促进再灌注的形成[7-8]。但目前临床针对替罗非班剂量的选择仍存在争议。鉴于此，本研究探讨半剂量替罗非班辅助PCI 治疗老年急性STEMI，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究。选取2020年5月—2021年5月在沧州市中心医院行PCI 治疗急性STEMI 的老年患者98 例，随机分为A、B 两组，每组49 例。纳入标准：符合STEMI 诊治标准[9]；年龄≥65 岁；发病时间＜12 h；均接受PCI 治疗且符合手术适应证；急性期患者；患者及家属自愿并签署知情同意书。排除标准：严重血流动力学障碍；伴有心肝肾等脏器功能障碍；合并其他癌症；对本次研究药物过敏；以往已接受过PCI 治疗。A 组男性28 例，女性21 例；年龄65～78 岁，平均（72.36±5.73）岁；发病至行PCI 时间3～6 h，平均（4.24±1.22）h；合并疾病：糖尿病11 例，高血压12 例，高脂血症7 例，糖尿病与高血压8 例，糖尿病与高血脂4 例，高血压与高血脂3 例，兼有4 例。B 组男性30 例，女性19 例；年龄65～79 岁，平均（73.76±5.58）岁；发病至行PCI 时间3～6 h，平均（4.58±1.36）h；合并疾病：糖尿病10 例，高血压13 例，高脂血症6 例，糖尿病与高血压7 例，糖尿病与高血脂3 例，高血压与高血脂5 例，兼有5 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 仪器、试剂与药物

Philips EPIQ CVx 超声系统（美国Philips Ultrasound公司，国械注进20203060322），迈瑞BS-850全自动生化分析仪（深圳迈瑞医疗电子股份有限公司，粤械注准20172401214）。心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）试剂盒[西门子医学诊断产品（上海）有限公司，国食药监械（进）字2012 第2403746 号]，肌酸激酶同工酶（CK-MB）试剂盒（河南沃迈生物科技有限公司，豫械注准20212401916），N 端前脑钠肽（NTproBNP）试剂盒（上海凯创生物技术有限公司，沪械注准20172400391）。阿司匹林肠溶片（德国Bayer S.p.A.公司，国药准字HJ20160684，规格：100 mg），替格瑞洛片（瑞典Astra Zeneca AB 公司，国药准字J20130020，规格：90 mg），硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字J20180029，规格：75 mg]，低分子量肝素钙注射液（河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910，规格：0.4 mL∶4 100 AXaIU），盐酸替罗非班注射液（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20173032，规格：50 mL∶12.5 mg）。

1.3 方法

1.3.1 治疗方案 术前，两组患者均口服阿司匹林肠溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg，皮下注射低分子肝素钠注射液5 000 IU，同时根据每位患者的不同病情给予他汀类及硝酸脂类药物治疗。术中，两组患者在导丝通过病变处球囊预扩后，于冠状动脉内注射盐酸替罗非班注射液10 μg/kg，A 组持续静脉泵注盐酸替罗非班注射液0.10 μg/（kg·min）、B 组持续静脉泵注盐酸替罗非班注射液0.05 μg/（kg·min），均至术后36 h。术后，两组患者口服阿司匹林肠溶片（100 mg，1次/d）、替格瑞洛片（90 mg，2 次/d）或硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，1 次/d），皮下注射低分子肝素钠注射液5 000 IU，12 h/次，持续5～7 d。

1.3.2 TIMI血流分级 梗死相关血管支架植入后采用冠状动脉造影对其进行TIMI 血流分级评价。TIMI 血流分级评价标准：0 级（无灌注），血管闭塞远端无前向血流；1 级（渗透而无灌注），造影剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管；2 级（部分灌注），造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓；3 级（完全灌注），造影剂完全、迅速充盈远端血管并迅速清除。TIMI 血流分级≥2 级表示冠状动脉再灌注；采用Gem 图像分析采集系统对造影实时图像实测帧数进行转换，以评估校正的TIMI 计帧数（CTFC），数值越高表示冠状动脉血流速度越慢。

1.3.3 超声检测 于术前及术后1 周采用Philips EPIQ CVx 超声系统检测左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）。

1.3.4 电化学发光免疫分析 于术前及术后24 h抽取两组患者的空腹静脉血4 mL，3 000 r/min 离心10 min，取上清液，-70℃冷冻保存待检。采用迈瑞BS-850 全自动生化分析仪检测cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平。

1.3.5 MACE及出血并发症 MACE 包括心源性死亡、心肌再梗死、靶血管重建等；出血并发症主要分为轻微出血、小出血及大出血。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；等级资料以等级表示，比较采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TIMI血流分级比较

两组TIMI 血流分级及CTFC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组TIMI血流分级和CTFC比较 （n=49）

2.2 两组LVEF、LVEDD、LVESD比较

两组术前及术后1 周的LVEF、LVEDD 及LVESD 组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术前与术后1 周的LVEF、LVEDD 及LVESD 组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组治疗后LVEF 升高，LVEDD 及LVESD 缩小。见表2。

表2 两组LVEF、LVEDD、LVESD比较 （n=49，±s）

表2 两组LVEF、LVEDD、LVESD比较 （n=49，±s）

组别A组LVEF/%术前49.25±6.15术后1周52.42±6.18 t 值2.545 P 值0.013 LVEDD/mm术前63.15±4.86术后1周49.32±3.44 t 值16.259 P 值0.000 LVESD/mm术前41.72±8.24术后1周37.28±3.05 t 值3.537 P 值0.001 B组t 值P 值50.24±2.83 1.024 0.308 54.37±5.26 1.682 0.096 4.840 0.000 62.74±4.36 0.440 0.661 50.35±3.26 1.521 0.132 15.931 0.000 42.20±8.35 0.286 0.775 38.08±3.26 1.254 0.213 3.217 0.002

2.3 两组cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比较

两组术前血清cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后24 h 血清cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），B 组低于A 组。见表3。

表3 两组cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比较 （n=49，±s）

表3 两组cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比较 （n=49，±s）

组别A组cTnⅠ/（ng/mL）术前5.18±1.25术后24 h 1.85±0.14 t 值18.532 P 值0.000 CK-MB/（u/L）术前111.68±10.46术后24 h 68.18±5.42 t 值25.847 P 值0.000 NT-proBNP/（ng/L）术前2 376.6±431.7术后24 h 11 385.3±812.4 t 值68.550 P 值0.000 B组t 值P 值5.12±1.18 0.244 0.808 1.70±0.43 2.322 0.024 19.062 0.000 112.85±9.74 0.573 0.568 62.17±7.62 4.499 0.000 18.687 0.000 2 410.7±521.7 0.353 0.725 9 173.3±688.7 14.539 0.000 54.791 0.000

2.4 两组MACE及出血情况比较

MACE 总发生率A 组为8.16%，B 组为2.04%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.897，P=0.362）；出血总发生率A 组为16.33%，B 组为2.04%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.995，P=0.031）。见表4。

表4 两组MACE及出血情况比较 [n=49，例（%）]

3 讨论

PCI 是目前治疗STEMI 的首选方案，但急诊PCI 的术前准备相对不及时，患者口服抗血小板药物无法达到令人满意的效果，加之患者的冠状动脉血栓负荷较重，术中无复流的发生率较高，严重影响PCI 的治疗效果[10-11]。因此，寻找PCI 治疗时可有效辅助抗血小板治疗的药物对改善患者的预后、提高治疗效果具有重要意义。

替罗非班通过阻断纤维蛋白原受体与Ⅱb/Ⅲa复合物结合，阻碍机体中血小板聚集通路，有效抑制血小板的聚集，从而发挥抗血栓的作用[12-13]。国内外已有研究证实[14-15]，替罗非班可辅助PCI 治疗急性STEMI，并可降低患者治疗后心脏不良反应及慢血流现象的发生率。但仍有研究表明，高龄患者的耐受性相对较差且易发生出血等不良反应，故在给药时需密切监测患者的相关指标。本研究发现，两组TIMI 血流分级、CTFC、MACE 总发生率比较，差异无统计学意义，而B 组出血总发生率（2.04%）低于A 组（16.33%），提示半剂量替罗非班相对标准剂量的疗效相近，但并未提高MACE 的发生率，出血的发生率相对较低。王玉红等[13]给予老年女性急性STEMI 患者低剂量[0.05 μg/（kg·min）]替罗非班治疗，结果发现，低剂量替罗非班效果较佳，可显著减少出血并发症的发生，且MACE 的发生率与常规剂量相当，与本次研究结果近似。

NT-proBNP 是临床公认的心力衰竭检测指标，心室壁张力增加时由心室分泌，具有扩张血管、抑制交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，并能够有效拮抗血管组织的增生及心肌纤维增殖，与心力衰竭患者的诊断及预后密切相关[16]。急性心肌梗死患者早期会出现部分心肌坏死，当梗死区域与非梗死区域的心肌收缩功能丧失后，两者相邻部位的存活心肌细胞会受到心室壁张力的牵拉，激活心脑利钠肽系统，致使NT-proBNP 水平升高[17]。cTnⅠ与CK-MB 是目前临床评价心肌损伤的指标，在急性STEMI 患者接受PCI 期间会因血小板聚集形成新血栓和脱落的斑块，导致微循环受阻，从而出现慢血流及/或无再流，进而导致心肌损伤[18]。本研究发现，B 组术后24 h 血清cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平比A 组低，提示半剂量替罗非班辅助PCI 治疗老年急性STEMI 可有效改善患者的心肌灌注水平，降低心肌损伤。其原因可能是由于替罗非班具有较强的抑制血小板聚集的能力，在减半剂量后仍具有较高的选择性与可逆性，减少了PCI 过程中的微血栓脱落与微栓塞的发生，减少心肌损伤，并提高了扩血管效果[19]。

综上所述，半剂量替罗非班辅助PCI 治疗老年急性STEMI 的临床疗效较好，可有效改善患者心肌灌注水平、降低心肌损伤、降低出血并发症，且不增加MACE 发生率，安全性较高。但是本研究病例数相对较少、随访时间较短，在接下来的研究中应扩大样本量，延长随访时间，做进一步研究。